这种病每年杀死 40 万人，被诊断时往往已是癌症
2021/7/28 11:55:00丁香园 DXY 丁香园
导 读
肝炎，一种以疲劳、食欲不振、呕吐为特征的疾病，在旧约中被提及，并且在 2000 多年前被希波克拉底准确描述。
然而，直到上世纪初，医生才明白这种疾病影响肝脏，且绝大多数病例是由于感染引起。
在五种不同的病毒导致的肝炎中，丙型肝炎病毒(HCV, Hepatitis C virus)的发现是猎捕这些病毒中最扣人心弦的篇章之一。
据 WHO 统计，全世界有超过 7000 万的慢性丙肝患者，每年有 40 万人死于丙肝，这使得丙肝成为和疟疾、艾滋病、结核一样显著的全球健康问题。
——摘选自诺贝尔奖委员会，2020 年
本文作者：Lingard
1993 年，埃及。
医院血库的一次血清学检测，竟统计出 13.6% 的志愿献血者感染丙肝病毒。与其他国家相比，整整高出 5～35 倍。[1]
四年后，埃及全国 HCV 感染率调查又显示：全国平均感染率为 24.8%，感染率最高的省份甚至达到了 38%，62% 的省份感染率超过 20%。但同年，WHO 预计的全球平均感染率仅为 3%。[2]
如此诡异的高感染数据，被追溯到几十年前的一场浩劫——埃及血吸虫病大暴发。
针剂滥用
血吸虫，在埃及已存在至少 5000 年。[3]
历来，尼罗河流域就是血吸虫病的高发地区，这与血吸虫需要特定的螺类作为中间宿主有关。
血吸虫生长周期
图片来源：美国 CDC
1937 年，流行病学家 J. Allen Scott 发表了埃及血吸虫病的第一次全国流调结果：1200 万的农村人口中，有 600 万人感染了埃及血吸虫，300 万人感染了曼氏血吸虫，150 万人同时感染了两种血吸虫，700 万人至少感染一种血吸虫。
而在血吸虫感染率最高的尼罗河三角洲东北部，埃及血吸虫和曼氏血吸虫的感染率都高达 60%，有 85% 的人感染了至少一种血吸虫。[4]
1918 年，有科学家发现了第一种血吸虫病的有效疗法：多次静脉注射酒石酸锑钾。[5] [6] 这一疗法也被引入了当时血吸虫病患病率最高的埃及。
于是，上世纪 50～80 年代，埃及卫生部开展了全民抗血吸虫病治疗——通过大规模的社区筛查活动，向在粪便或尿液中检测到血吸虫虫卵的每位患者，提供一疗程 10～12 剂的酒石酸锑钾静脉注射。
自 1964 年至 1982 年，埃及平均每年为 25 万名患者注射超过 200 万剂，累计注射了 3600 万剂。而几乎每个患者都进行了多次注射，据统计，六十年代每个患者的平均注射次数为 9 次。[7]
WHO 曾在 1964 年的一份报告里详细描述过这个开展得如火如荼的项目，问题就出在这里：
病人按体重和适当剂量分组，排队等候注射；熟练的医生上午 9 点 20 分开始注射，到上午 10 点 10 分完成了 504 次注射； 这种令人印象深刻的操作正在埃及各地以不同的节奏重复着； 用过的注射器放在一个「待清洁」的托盘中，护士将注射器从托盘中取出，冲洗并煮沸一两分钟。等到注射器冷却后，就会抽取一定量的药物，然后将其放入「已清洁」的托盘中； 通常有 20 到 30 个注射器在轮流使用。[8]
终于，这场消灭血吸虫的运动初步取得成效。九十年代初，埃及地区血吸虫病患病率明显下降。
埃及消灭血吸虫运动前后血吸虫感染率对比
图片来源：参考文献 5
然而，山的一面向阳，另一面背阴。随着血吸虫病患病率的下降，另一个隐患却被悄悄埋下——丙型肝炎感染——反复使用的注射器，正是罪魁祸首。
受限于当时的科研水平，这一问题直到九十年代初才被发现。
病毒猎手
其实，早在公元前四百年左右，希波克拉底就首先描述了黄疸(「ikteros」)，并伴有病毒性肝炎的症状，还观察到了肝的硬化，命名为「kirros」。
但遗憾的是，接下来的 2000 多年里，人们对黄疸病因的了解并没有实质性的进展。直到 18 世纪末，出现了多次人血清污染疫苗，导致疫苗接种者中爆发肝炎的事件，人们才意识到人血清中存在着某种可以传播致黄疸的因子。
二战期间及之后的研究，科学家们将肝炎分为两类，第一类通过粪口传播，称为甲型肝炎或传染性肝炎，第二类通过血液传播，称为乙型肝炎或血清性肝炎。[9]
1965 年，美国国立卫生研究院(NIH, National Institutes of Health)的巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg)发现了「澳大利亚抗原」。
尽管这一发现发生在与病毒性肝炎完全无关的研究过程中，但布隆伯格和他的团队对它的研究从未停止，直到它最终被确定为乙肝表面抗原(HBsAg)。[10] 布隆伯格也因此获得 1976 年诺贝尔生理学或医学奖。
布隆伯格团队庆祝获得诺贝尔奖
图片来源：美国国家科学院
在布隆伯格的研究团队中，有一名年轻的医生，叫哈维·詹姆斯·阿尔特(Harvey James Alter)。七十年代中期，阿尔特和他的研究团队发现，大多数输血后肝炎病例不是由甲型肝炎和乙型肝炎病毒引起的。
通过进一步的研究，阿尔特证实了这种新型肝炎的存在，并命名为「非甲非乙型肝炎」。
1989 年，Chiron 公司的迈克尔·霍顿(Michael Houghton)和他的同事们通过克隆病毒 RNA 片段为 cDNA 片段，并将 cDNA 片段拼接在一起，得到了病毒的基因组，与黄病毒相似。
自此后，这一病毒被正式命名为丙肝病毒。[11] 与病毒的发现一同公布的，还有这种新型肝炎的筛查方法。[12]
但是，霍顿公布的病毒基因组序列并不完整，这样有缺陷的病毒并不能在人或动物细胞中进行复制。
1996 年，查尔斯·摩恩·莱斯(Charles Moen Rice)和他的同事们又发现了丙肝病毒末端的缺失序列，这一序列在病毒复制种起到关键作用。次年，他们证明全长的丙肝病毒能够感染细胞并导致肝炎。[13] 这项研究奠定了丙肝病毒体外培养技术建立的基础。
至此，丙肝病毒的发现终于完成了最后一块拼图。
2020 年，阿尔特、霍顿和莱斯因为发现丙肝病毒，而被授予诺贝尔生理学或医学奖。
黎明将至
只不过，即使彼时丙肝病毒的序列已明确，却并不意味着治疗是明朗的。
面对数目庞大的 HCV 感染者，丙肝治疗方案在历史长河之中不断摸索。
丙肝治疗时间线(IFN：干扰素；RBV：利巴韦林；PEG IFN：聚乙二醇干扰素；DAA：直接抗病毒药物)图片来源：参考文献 14
1986 年，NIH 开展试点研究，将对乙肝有明显疗效的干扰素用于丙肝早期治疗。经过 24 周的治疗，慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答率(SVR, Sustained virological response)约为 6%。
达到 SVR 在后来被视为病毒学治愈的标准，因为几乎所有达到 SVR 的患者保持无病毒血症数十年，且有着极好的长期预后。[15]
90 年代，科学家将干扰素治疗时间延长至 48 周，SVR 提升至16%，加入利巴韦林双药治疗后，24 周的 SVR 为 34%，48 周的 SVR 为 42%。这个新的治疗方案在 2001 年被 FDA 批准。[16]
但是，由于流感样症状、抑郁症和骨髓抑制等明显的副作用，这种治疗方案耐受性差，患者在治疗过程中需要减量甚至停药。[17]
2010 年，在一家名为 Pharmasset 的小药厂工作的科学家迈克尔·索菲亚(Michael J. Sofia)和他的团队发现，化合物 PSI(Pharmasset small inhibitor)-7977有着强效的抗 HCV 活性，主要机制为抑制 HCV NS5B(依赖于 RNA 的 RNA 聚合酶)。[18]
2011 年 11 月，嗅觉敏锐的吉利德公司就以 112 亿美元的天价买下 Pharmasset 这家只有 82 名员工、年亏损 9120 美元的公司。此时，PSI-7977 甚至尚未完成三期临床试验。
事实证明，这个胆大的决定是明智的。随后的关键试验表明，PSI-7977 与干扰素和利巴韦林相结合，用于丙肝病毒基因型 1, 4 的患者，以及使用 PSI-7977 加利巴韦林用于基因型 2, 3 的患者，在 12～24 周治疗方案中，可以使 80～95% 的患者达到 SVR。
这些治疗随后 2013 年获得 FDA 批准，是丙肝治疗的一个巨大的突破。[17] 为了纪念索菲亚的巨大贡献，PSI-7977 被重新命名为 Sofosbuvir(索磷布韦)。
之后，「吉二代」(索磷布韦/来韦派迪)，「吉三代」(索磷布韦/维帕他韦)等直接抗病毒药物(DAAs, Direct-acting antivirals)相继上市。
其中，「吉三代」改善了泛基因型治疗的效果，经过 12 周的治疗，除基因型 3 外，99% 的所有基因型患者都获得了 SVR(基因型 3 为 95%)，包括肝硬化患者。这种组合非常安全，没有出现严重的不良反应，于 2016 年 6 月获得 FDA 批准。[17]
暗夜依旧
当药物作用效果逐渐变好的同时，一个不可忽略的事实是，就像丙肝病毒序列明确并不意味着治疗明朗，治疗明朗也同样不能为患者的生存质量代言。
我们都知道，我国是乙肝第一大国，不少国人谈乙肝色变。但可能较少人知道，我国同样是丙肝第一大国。
WHO 2017 年发布的世界肝炎报告表明，2015 年，全世界约有 7100 万的慢性丙肝患者，但仅有 20% 的患者知道自己感染了丙肝，约有 40 万人死于丙肝，大部分是由于肝硬化和原发性肝癌。[19] 2016 年，同样是 WHO 的数据，中国约有 1000 万慢性丙肝患者，占世界总数的 1/7。[20]
与乙肝类似，丙肝主要通过血液传播。但和乙肝相比，丙肝更难被发现，因为大多数 HCV 感染者在急性期及慢性感染早期症状隐匿。
大量腹水和静脉扩张的肝硬化患者
图片来源：维基百科
一旦慢性丙型肝炎发生后，HCV RNA 滴度稳定，自发痊愈的病例很少见。丙型肝炎的慢性化率为 60～85%。[21] 所以有许多丙肝患者在慢性感染中后期才被诊断出来，此时可能已经发展成肝硬化或者肝癌。因此丙肝也被称为「沉默的杀手」。
尽管目前 DAA 的出现给了全世界消灭 HCV 的曙光，WHO 还在 2016 年确立了消灭病毒性肝炎两步走策略，要求在 2030 年达到「降低 90% 新发病例，65% 肝病有关的死亡」的目标。[22]
但是这条路，远比想象的要难走。(策划：carollero、gyouza)
致谢：本文经 无国界医生流行病学研究工作者 张美文 专业审核
题图来源：图虫创意
参考资料：
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源网页 http://weixin.100md.com
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