新冠疫苗接种后保护力下降，这 3 类人群建议接种第三针
2021/9/6 12:00:00 丁香园
本文作者：庄时利和
这是我近期花了最多时间来写的文章，我希望通过这篇文章解释清楚几个问题
为什么接种了新冠疫苗还会被感染？
如何看待新冠疫苗接种后，保护力逐渐下降？
是否有必要接种加强针？
这些问题最近的关注度很高，但不幸的是无论是在媒体还是自媒体上我都很少看到很好的解释，并且一些错误的传言正在蔓延。
多项研究数据：疫苗对 Delta 有效，但抗体普遍水平下降
我们先从日本近期的数据开始说起。
日本目前接种的主要是辉瑞和 Moderna 两种 mRNA 疫苗。根据日本厚生劳动省 8 月份公布的数据，两种疫苗在日本体现出了很高的有效率。
在每 10 万人口中，未接种疫苗的感染者为 67.6 人，而完成两剂次疫苗接种的感染者为 4 人，感染几率降至 1/17 以下。
NHK 新闻截图
这个数据是没有做分层(比如年龄、职业等)的，但如果直接计算有效率，我们可以发现疫苗在真实世界环境中的有效率高达 94%，这和两个 mRNA 疫苗的 III 期临床试验数据高度吻合，并且还是在 Delta 已成为日本主要毒株的情况下。
然而，在疫苗发挥高效的同时，日本研究人员同时观察到抗体水平的下降。
8 月 25 日，日本藤田医科大学发表了一项研究结果，根据对 209 名学校教职工在接种辉瑞疫苗后的血清学检测发现：
与第二次接种后相比，3 个月后的平均抗体滴度明显下降。
不论性别或年龄，所有受试者的抗体滴度均下降。
这些辉瑞疫苗的接种者在接种完第二针 3 个月后，血清 IgG 抗体水平只有峰值的 1/4。
由于日本的新冠疫苗大规模接种工作比美国和一些欧洲国家晚了好几个月，目前抗体水平下降的情况下，尚未反映在新增感染上，大多数接种者仍然保持较高的抗体水平。但在一些较早开展大规模接种的国家，突破性感染在逐渐增多。
美国 UCSD(加州大学圣迭戈分校)发表在 NEJM 上的研究表明，1.9 万名医护人员在接种完两剂 mRNA 疫苗后从 3 月到 7 月，由于抗体水平下降和 Delta 的爆发，mRNA 疫苗在真实世界的有效率从 93.9% 降至 65.5%。[1]
图源：参考文献 1
而梅奥发表在预印本论文平台 Medrxiv 的真实世界研究同样表明，从今年 1 月到 7 月，Moderna 疫苗的有效率从 93.3% 降至 76%，而辉瑞疫苗更是从 86.1% 下降至 42%。
但同时，疫苗对于重症(ICU 住院)、死亡的保护力仍然非常高。
以科兴疫苗在智利的真实世界研究为例：
4 月份公布的数据，科兴疫苗在智利预防感染的有效率为 67%，而预防重症(ICU)的有效率为 89%，预防死亡有效率 80%。
8 月份更新的数据，科兴疫苗在智利预防感染的有效率降至 58%，而预防重症(ICU)的有效率仍然维持在 89%，预防死亡有效率 86%。
图源：智利卫生部
其他几种疫苗在真实世界的研究结果，也反映出类似的情况。预防感染的有效率下降，但是预防重症和死亡的有效率仍然很高。
抗体水平下降，意味着什么？
所以，抗体水平的下降究竟意味着什么，疫苗是否还能长期保护我们？
要回答这些问题，我们要从免疫学的一些基本原理开始说起。
我们人体的免疫系统分为两大部分：先天性免疫和适应性免疫。
前者也叫非特异性免疫或者固有免疫，是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御，是我们与生俱来的，不针对特定的病原体，比如皮肤、呼吸道黏膜和一部分白细胞(比如巨噬细胞、中性粒细胞)等；
后者也叫特异性免疫或获得性免疫，是我们针对特定某种病原体产生的免疫，具体来说就是由病原体的自然感染或者接种疫苗带来的免疫力。
先天性免疫我们就不展开了，我们这里只讲适应性免疫。大家都知道疫苗接种后会产生抗体，但抗体远非疫苗接种的唯一产物。
实际上，适应性免疫也由两部分组成，分别是 B 细胞介导的体液免疫(humoral immunity)和 T 细胞介导的细胞免疫(cellular immunity)，目前大部分疫苗主要通过诱导抗体产生提供保护。
体液免疫应答主要是产生抗体，而细胞免疫应答主要是 T 细胞反应，后者又分为：
细胞毒性 T 细胞(cytotoxic T cell，CD8+ T 细胞)：也叫杀伤性 T 细胞，可以摧毁已经被病毒感染的人体细胞；
辅助性 T 细胞(helper T cell，CD4+ T细胞)：主要诱导、活化其他的淋巴系统，比如分泌抗体的效应B细胞(也叫浆细胞)和记忆 B 细胞等。而其中的记忆 B 细胞(划重点)可以长期存活，即便血清中抗体很低，当病原体再次入侵时，它也能重新激活并产生抗体。
图源：参考文献 2
抗体(准确来说是中和抗体)可以识别并阻止体液中的病毒侵入细胞，而当有一些漏网之鱼逃过了抗体入侵细胞后，杀伤性 T 细胞会负责攻击并清除被感染的细胞。
而在未来抗体水平降得比较低、再次遇到病毒入侵时，T 细胞和记忆 B 细胞将发挥着长期保护的作用。
回到新冠病毒上。在自然感染或者接种抗体之后，我们体内都会产生高水平的抗体以应对将来的病毒入侵。
然而，抗体水平会随着时间推移而不断下降，将来当我们在暴露于病毒时，有些人可能不会被感染，有些人可能会，这一方面是体内的抗体水平决定的，而另外一方面则跟记忆 B 细胞带来的长期免疫力有关。
这里的关键因素之一，是病毒的潜伏期(incubation period)长短。
所谓的潜伏期，通常指的是接触病原体到出现症状的时间。不同疾病的潜伏期差异巨大，比如流感的潜伏期只有 1～2 天，麻疹是 9～12 天，而狂犬病通常是 1～3 个月，艾滋病可以长达数年。
我们上面提到在首次自然感染或者接种疫苗后，一部分 B 细胞分化成了记忆B细胞，而再次遇到病原体入侵时，记忆 B 细胞会产生更强的抗体对抗病原体。
但是这里有个问题——记忆 B 细胞的激活是需要 3～5 天时间的。
这就意味着会出现一个时间窗。对于不同类型的病毒，这个时间窗会产生很大的影响，可以分为三类情况：
有一些病毒(比如黄热病)在初次感染或者接种疫苗后，抗体会数十年甚至终身维持在保护阈值以上，都不需要记忆 B 细胞出马了。
一些病毒(比如麻疹、天花和乙肝)的潜伏期比较长，疫苗在预防再次感染方面非常有效，因为在病毒大量复制之前，免疫系统就开始发挥作用了，抗体大量产生，阻止病毒在体内的复制和排出。
但是在面对一些潜伏期很短的病毒(比如流感、冠状病毒引起的普通感冒)时，免疫系统没有足够的时间产生应答来阻止感染，也就是病毒仍然可以进入我们的上呼吸道，并在记忆 B 细胞活化之前开始大量复制。
图源：参考文献 3
为什么突破性感染变多了？
我们所说的感染，其实严格来说指的是病毒在我们体内复制、在呼吸道排出并且能被核酸检测发现，这时候我们才知道一个人被感染了。而只有疫苗接种后产生高水平抗体的时期，才能有效预防感染。
无论麻疹疫苗、新冠疫苗还是流感疫苗，几乎所有的疫苗在接种之后，抗体水平都是在逐渐下降的，有的降得快，有的降得慢，有些虽然下降但始终能维持在保护阈值以上，有些则不然。
对于潜伏期比较短的病毒，免疫记忆可能无法保护我们避免感染，也无法通过疫苗接种达到持久保护的目的，所以我们的解决办法是不断进行加强接种，使得抗体水平始终维持在保护阈值之上。
有一些儿童免疫规划疫苗就是如此，比如百日咳、白喉、破伤风疫苗(百白破)和脊髓灰质炎疫苗，这些疫苗的接种贯穿了我们整个幼儿时期。按照现行的免疫规划，这两种疫苗在 5 岁之前都需要接种 4 剂次。
图源：参考文献 4而新冠病毒，更接近上面说的第二类情况。新冠病毒的潜伏期并不长，其中一些变异体的潜伏期更短，比如 Delta。
Delta 的主要问题并不在于其免疫逃逸能力(弱于 Beta)，而在于其非常强的传播能力，本质上是比原始毒株高得多的病毒复制能力。
微观层面病毒更强的复制能力，反映在宏观层面的一个变化就是疾病潜伏期的缩短。之前有说法是Delta的病毒载量比原始毒株高了 1000 倍，这是不准确的，这个我之前有说过，实际上更准确的数字是高了 2.5～3 倍。
根据广东省 CDC 对五月底广州 Delta 疫情的分析，该毒株平均潜伏期为 4.4 天，比之前武汉的 5.2 天缩短了。
所以一方面是疫苗接种后抗体水平逐渐下降，另外一方面在遇到 Delta 时，体内的免疫记忆无法完全在病毒大量复制之前激活，这时候就出现了突破性感染。
实际上，不仅新冠疫苗接种后会遇到抗体水平下降的问题，新冠病毒自然感染后同样也会出现这个情况。
根据 NEJM 去年发的一项研究，新冠轻症康复者 IgG 抗体的半衰期大约是 36 天，也就是过了 36 天，抗体水平就会减半。
抗体的本质是一种蛋白质，它在血清中的水平会随着时间推移而逐渐下降，这就是为什么接种了新冠疫苗还会被感染的原因之一。
但是和未接种疫苗的感染者相比，接种过疫苗的感染者无论是病程长短还是病情严重程度都会好很多，出现重症的概率低很多。
这就是体现 T 细胞和记忆 B 细胞作用的时候了。T 细胞无法阻止感染，但它们是决定被感染后是否发展为重症的关键之一；记忆 B 细胞的产生较慢，但它们是维持长期免疫力的关键。
图源：参考文献 5
虽然新冠病毒的潜伏期很短，记忆 B 细胞未能完全保护我们避免感染，但它也在争分夺秒地与病毒抗争。
用四个字形容就是——虽迟但到。
所以总结一下，为什么接种疫苗后几个月，出现越来越多的突破性感染？
因为抗体水平在下降，而其中一小部分人更容易(比如老年人、免疫缺陷人群)低于保护阈值。
为什么接种疫苗者出现突破性感染，不容易发展为重症？因为体内的 T 细胞和记忆 B 细胞在迅速活化。
要不要补种疫苗，取决于你的期待
那么回到现实中来，我们是否有必要补种疫苗？
这是一个非常复杂的问题，这实际上取决于我们对疫苗接种的预期是什么。
如果希望通过疫苗接种，强力遏制住病毒传播，那么需要高有效率的疫苗+高覆盖率，同时对于一些重点人群需要每隔一段时间就接种加强针，以维持较高的抗体水平，同时坚持较强的 NPI(非药物干预措施)；
如果希望通过疫苗接种，减缓病毒传播，降低病死率，那么高覆盖率的疫苗，同时维持一定强度的 NPI，就可以实现这一目标。
无论我们对疫苗的预期是什么，面对新冠病毒，高覆盖率的疫苗和 NPI 都是必要条件，而区别在于是我们希望保护大部分人群避免感染还是避免重症。
从目前的研究结果来看，对于特定人群接种加强针很可能是有必要的，比如医护人员、机场港口一线员工、老年人及一些免疫力缺陷人群等。
但全民加强接种则值得商榷，因为从不良反应、经济成本、疫苗供应量和全球疫苗可及性等因素上考虑，所有人都加强接种并不合适。
当前，根据国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班工作组专家建议，国内已经开放第三针加强针接种，主要针对完成接种后 6 个月以上的三类人群：
输入风险高人群，比如海关、边检、航空、隔离点、定点医疗机构等单位工作人员；
免疫功能相对较低的人群，以及 60 岁以上的人群；
由于工作、学习、交流的需要，要去境外疫情高风险地区或者国家。
最后说一句，疫苗的保护力下降，这是新冠病毒和新冠疫苗的特质决定的，这也是无法避免的一个问题。
疫苗并非无敌的护盾，但是在危难时刻，它会帮你躲过死神的镰刀。(策划：gyouza)
致谢：本文经 中国疾控中心病原生物学博士 雷娜专业审核
【注】
中国疾控中心病原生物学博士 雷娜 审核意见：
新冠疫苗已经被证实有效，是控制新冠大流行的重要手段。然而，疫苗不能 100% 地预防感染，仍有较小比例受种者在完全接种后被感染、发病甚至死亡。
新冠疫苗突破感染，通常是指完成标准的新冠疫苗接种程序后超过 14 天，从受种者的呼吸道标本中检测到新冠病毒核酸或抗原 [1]。
突破感染发生的可能原因，一是疫苗接种后抗体水平逐渐下降，不足以中和体内病毒；二是变异株与疫苗原毒株之间的差异造成。目前研究显示，突破感染主要由变异株引起。Beta、Gamma 和 Delta 变种中 E484K/Q 和 L452R 突变单独或与 RBD 的其他突变结合，是疫苗诱导中和抗体活性降低的主要原因 [2]。
以色列对辉瑞疫苗的监测结果显示，在注射第三针(加强针)12 天或更长时间后，确诊感染的相对风险降低了 11.4 倍(95% CI:[10.0, 12.9])，严重疾病的相对风险降低了 10 倍 [3]。根据美国 CDC 数据，截至 2021 年 8 月 2 日，74% 的突破感染者年龄 ≥65 岁；44% 的突破感染发生在免疫功能低下的人群中 [1]。
因此，接种 6 个月以上人群(大部分为医护人员、机场和港口一线员工等)、老年人及一些免疫力缺陷人群等，建议接种第三针加强免疫。
[1]https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/health-departments/breakthrough-cases.html[2]Garcia-Beltran WF, Lam EC, St Denis K, Nitido AD, Garcia ZH, Hauser BM, et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humoral immunity. Cell. 2021.[3]Yinon M. Bar-On, Yair Goldberg, Micha Mandel, et al. BNT162b2 vaccine booster dose protection: A nationwide study from Israel. MedRxiv. 2021.8.27.
题图来源：图虫创意参考文献：[1]Keehner, J., Horton, L. E., Binkin, N. J., Laurent, L. C., Pride, D., Longhurst, C. A., ... & Torriani, F. J. (2021). Resurgence of SARS-CoV-2 Infection in a Highly Vaccinated Health System Workforce. New England Journal of Medicine[2]Pollard, A. J., & Bijker, E. M. (2021). A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nature Reviews Immunology, 21(2), 83-100.[3]Pollard, A. J., & Bijker, E. M. (2021). A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nature Reviews Immunology, 21(2), 83-100[4]http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3581/202103/590a8c7915054aa682a8d2ae8199e222/files/7559f978e6be4ec585a9a1fe0d9224f6.pdf[5]Cox, R. J., & Brokstad, K. A. (2020). Not just antibodies: B cells and T cells mediate immunity to COVID-19. Nature Reviews Immunology, 20(10), 581-582.
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