年销 65 亿，被质疑滥用的地佐辛，该走下神坛了吗？
2021/9/23 13:06:52 丁香园
本文作者：z_popeye
如果，一款你在临床上开具过无数次的药物，突然被质疑「没有循证指南」、「存在药物滥用」，你会作何感想？
最近，一篇题为《年销 60 亿的「地佐辛」，是时候从神坛上走下来了》的微信文章直指二类精神药品地佐辛。文章的作者，前北京和睦家医院药师、中国协和医科大学药学硕士冀连梅，在文中呼吁广大医护人员减少地佐辛注射液的选用：「毕竟，绝大多数患者家中，没有矿。」
文章究竟提出了哪些问题？临床医生和药师又是如何评价地佐辛这一药物？地佐辛又是否如文章所说，确实存在不合理用药的情况？
丁香园邀请到文章作者冀连梅、《地佐辛临床镇痛专家共识》通讯作者徐建国、以及多名麻醉医生与药师，对围绕着地佐辛展开的诸多争论进行一次探讨。
地佐辛其药
地佐辛是一款合成的阿片受体激动-拮抗药，其镇痛作用由 μ 受体和 κ 受体介导，是 μ 受体和 κ 受体部分激动药。
1989 年，地佐辛由美国 Wyeth-Ayerst 实验室研发上市；2000 年，因原研公司战略问题退市停产。2009 年，地佐辛在中国首仿上市，在临床上应用广泛。
国内和地佐辛关联较为密切的专家共识和建议，主要有 2013 版和 2018 版《地佐辛术后镇痛专家建议》，以及 2020 版《地佐辛临床镇痛专家共识》。
此外，地佐辛还进入 2018 版《中国成人 ICU 镇痛和镇静治疗指南》，可用于 ICU 患者非神经性疼痛；而 2018 版的《成人术后急性疼痛 PCIA 治疗规范化管理建议》中则推荐地佐辛可单独用于术后中度疼痛的治疗，也可作为多种药物复合镇痛的组成部分用于重度疼痛治疗。
据 2020 版《地佐辛临床镇痛专家共识》，地佐辛具有以下 4 个临床特点：
1. 与吗啡的临床效应相似，但呼吸抑制等不良反应轻于吗啡，且有封顶效应(0.3～0.4mg/kg 时呼吸抑制效应最大)；
2. 常规剂量对血压和心脏功能无显著影响；
3. 对胃肠道的影响小，便秘发生率低于强效阿片类药物；
4. 药物滥用的临床报告明显少于吗啡，WHO 未将其列入管制药品，国内将地佐辛列为二类精神药品。
面对这款在国内已经上市使用了十余年的药物，文章作者冀连梅提出了两个关键的质疑：
1. 地佐辛缺少循证证据
2. 地佐辛存在不合理用药
质疑一：地佐辛缺少循证证据
冀连梅举了两个例子。
第一个例子，是 2020 版《地佐辛临床镇痛专家共识》中提到地佐辛的「药物滥用的临床报告明显少于吗啡，WHO 未将其列入管制药品」。
「WHO 未将地佐辛列入管制药品」的出处来源于一份 1989 年的文件，在当时，WHO 专家组评估认为地佐辛有中等程度的滥用可能性，有中至高等程度的药物价值，根据当时的研究，不推荐将其列入管制药品。但是，WHO 专家组同时认为，地佐辛一旦进入临床使用，需要仔细监测它的成瘾性。
WHO 文件截图
1989 年正是地佐辛作为原研药物首次在美国上市的同一年，而在中国市场上市后的十余年临床使用中，也有文献陆续报告了地佐辛成瘾的病例。
冀连梅认为，吗啡在临床上的使用历史远远长于地佐辛，在这样的情况下，单纯对比二者的滥用报告数量显然不具有说服力。而二十余年后，《专家共识》却没有与时俱进更新证据，这也证明地佐辛「缺少循证证据」。
关于地佐辛成瘾风险的中文文献
第二个例子，是 2020 版《地佐辛临床镇痛专家共识》中提到，地佐辛也可以用于门诊腔镜检查术的镇痛镇静。
这是在此前 2013 版和 2018 版《地佐辛术后镇痛专家建议》中没有提到的内容，这一变化也意味着，《共识》较《建议》相比，地佐辛的推荐应用范围从「术后镇痛」进一步扩大到了「临床镇痛」。
但冀连梅发现，2020 版《共识》中用来论证「地佐辛用于纤维支气管镜检查术」，来自一本名列中科院《国际期刊预警名单》中的高预警期刊，European Review for Medical and Pharmacological Sciences。
图源：中科院文献情报中心《国际期刊预警名单(试行)》
冀连梅认为，现有的《地佐辛临床镇痛专家共识》在引用文献时并没有认真筛选文章质量，同样也是「地佐辛缺少循证证据」的表现。
除了这两个例子之外，冀连梅还列举了自己在 PubMed 上以地佐辛、吗啡、羟考酮、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等药物作为主题词进行搜索的结果数量，其中，与地佐辛相关的文献仅有 178 篇，远远少于其他经典的术后镇痛药。
冀连梅表示：「地佐辛的研究除了数量少以外，相当比例的文章为综述、体外药物机制研究与动物实验，以及小样本量的对照研究。」
《共识》作者回应
冀连梅的质疑是否符合实际？地佐辛专家共识的作者又会如何回应？
丁香园查阅了几版文献发现，无论是 2018 版《地佐辛术后镇痛专家建议》还是 2020 版《地佐辛临床镇痛专家共识》，确实也都在开篇注明了「地佐辛缺乏建立在循证医学基础上的评价，仍需进一步严格对照研究」。
图源：2020 版《地佐辛临床镇痛专家共识》截图
而《共识》的通讯作者，原南京军区南京总医院麻醉科主任徐建国告诉丁香园，没有呼吸抑制、没有副作用、没有成瘾性的阿片类镇痛药目前是找不到的，因此，在镇痛这个领域的一个用药趋势就是药物合用。
「地佐辛作为一种部分受体激动药，副作用和成瘾性要弱于羟考酮等强阿片类药物，与强阿片类药物合用的话，极有可能成为一种有希望降低镇痛整体副作用的精方药。」
徐建国表示，《共识》的撰写，是由十余名专家作者汇集了现有大样本数据研究而成。他认为：「(提出质疑的)文章主要讨论的是个案，个案在大数据面前不具有说服力。」
「不过，我们在两版《建议》和《共识》中也提到，地佐辛在临床应用时，需要密切关注副作用和成瘾的情况，我们也希望未来能有更多大数据的评价来进一步规范完善现有《共识》。」徐建国这样说。
质疑二：不合理用药
冀连梅在文章中提出的第二个质疑，是「地佐辛存在不合理用药情况」。
地佐辛这个药物在临床上的使用情况究竟如何？我们首先来看一组数据。
据中康数据，2018 年，地佐辛注射液销售规模达到 58.7 亿；2019 年，地佐辛销售规模则达到 65 亿。另据健康时报报道，2020 年，中国城市公立医院化学药市场 TOP 20 品牌金额中，地佐辛注射液不仅位列第一，销售额更是达 54 亿元。
Insight 数据库据中康数据制图
2021 年 5 月 7 日，IQVIA 艾昆纬发布《2020 年中国医院药品统计报告》，按照销售额排序的 2020 年医院用药十大主要产品中，地佐辛蝉联榜首。
「一种循证医学证据不足的镇痛药物销售额排名第一，我其实是感到挺羞愧的」冀连梅这样说，「这个数据刺痛了我，身为药师，我们这个职业没能真正发挥促进临床合理用药的作用。」
某二甲医院药剂科药师徐骁(化名)向丁香园展示了一份该院 2020 年 6 月至 8 月使用了地佐辛的病例清单，清单显示，3 个月时间里，共 1140 例住院患者使用了地佐辛，使用科室则主要集中在外科、骨科、妇产科、泌尿外科等手术科室。
清单部分截图
图源：徐骁提供
另一份清单则显示，2021 年 9 月 17 日当天，徐骁所在医院的门急诊共有 79 例患者使用了地佐辛，患者主诉绝大多数为腹痛，也有部分为泌尿外科结石。
徐骁告诉丁香园，2021 年截至目前，该院药剂科共收到了临床上报告的 5 例地佐辛的药物不良反应病例报告。不过，最近三个月，地佐辛在该院的药品销售排名中依然名列第一。
「据我了解，地佐辛的药品推广力度也是很大的，在不少地区和医院都有常驻的推广人员，这种推广也对医生的药物选用产生了一定的影响。」徐骁这样说，「不需要回避，这个问题肯定是存在的。」
某三甲医院主管药师朱铭(化名)告诉丁香园，地佐辛在临床上多用于外科围手术期镇痛、麻醉科、ICU 以及肿瘤科也会用。「一般情况下，对于短期的镇痛和中等程度的疼痛，医生会选择使用地佐辛，如果是重度疼痛，还是会更偏向于使用吗啡等经典的镇痛药。」
「地佐辛是有天花板效应的，所以非常严重的疼痛一般不用。」朱铭这样说。
朱铭认为，地佐辛高昂的销售额背后，可能反应了药物不合理使用现象确实存在。
「地佐辛作为镇痛药真正的效果是有的，但相对其他药物来说，它的价格贵得太多了。医生可以选择其他更经济有效的药物替代，而不是非得盯着这一种。」朱铭所在地区，地佐辛注射液的价格是每支 120 元左右，而相比之下，传统镇痛药吗啡的价格则一直维持在 5 元以内。
丁香园站友、某疼痛医生集团合伙人、疼痛专科医师高锐(化名)表示，他在既往的工作过程中也曾接触过地佐辛这一药品。
「它在临床上应用的主要场景是麻醉医生将其用于手术患者的术后镇痛，也有一些情况下可用于术前诱导。至于该药品的有效性及不良反应情况，偶见患者反映有恶心呕吐的现象，但这些现象与术中用药是否存在关联，以及关联的程度如何，比较难以直接定论。」
高锐也明确表态，虽然在现在的工作中没有经常接触地佐辛这一药品，但「如果某种药品没有较强循证医学证据支撑，在我所在医生集团旗下的医疗机构中是不允许出现的」。
「一些条件比较艰苦的单位可能无法及时的参照循证指南来指导临床诊疗，但医师必须依法、合规地开展临床执业活动，这是对所有医者的底线要求。」
重点药品监控目录启动调整，地佐辛会纳入其中吗？
2021 年 8 月 30 日，国家卫健委发布了《国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程》，其中明确规定，对于临床使用不合理问题较多、使用金额异常偏高、对用药合理性影响较大的化学药品和生物制品应当纳入监控目录管理。
此前 2019 年 7 月，国家曾公布《第一批国家重点监控合理用药药品目录》，而这次动作，正是在原有基础上进一步对目录进行科学合理的调整，不断规范临床用药行为。
而这次《调整工作规程》中特别注明，应纳入监控目录的重点药品有六类，分别是辅助用药、抗肿瘤药物、抗微生物药物、质子泵抑制剂、糖皮质激素和肠外营养药物。
冀连梅告诉丁香园，在看到这份文件后，她意识到重点六类药品并没有包含镇痛类药物。「地佐辛的年销售超过 60 亿符合『使用金额异常偏高』的特点；缺少循证依据则符合『临床使用不合理问题较多』，我很担心会把这个药漏掉，所以才花时间去研究了它。」
《调整工作规程》中提到，目录的调整共分为 4 个阶段：启动调整、地方遴选推荐、专家汇总、公布结果。而在地方遴选推荐阶段，需要由二级以上综合医院的对需要重点监控的药品名单做遴选推荐汇总，报送给省级卫生健康行政部门；再由省级部门汇总遴选，报送国家卫生健康委医政医管局。
卫健委官网截图
冀连梅告诉丁香园，正是因为有上报的流程，她才写下这篇文章，希望让更多的同行关注到地佐辛这一药物的现状。
「这篇文章是写给基层医生和药师同行看的，第一是因为药物的使用和他们息息相关，第二就是因为重点监控合理用药目录的调整和他们有关，」冀连梅说，「我希望能够让大家关注到地佐辛这个药物，在报送的过程中别把它漏了。」
冀连梅并非第一个关注到地佐辛的人。
在 2019 版《第一批国家重点监控合理用药药品目录》中，虽然地佐辛注射液并未上榜，但一些省市地区或医院已经提前一步对地佐辛注射液进行重点监控。
如陕西省安康市卫健委就曾于 2018 年发布了《关于调整市级重点监控药品目录的通知》，新增了地佐辛注射液等 9 个重点监控药品；而在冀连梅的微信文章评论区，也有医生表示，TA 所在的医院在 2019 年已经将地佐辛列入院内重点药品监控管理目录中。
图源：陕西省安康市卫健委 2018 年《关于调整市级重点监控药品目录的通知》
目前，新版《国家重点监控合理用药药品目录》的调整工作已经启动，虽然名单公布时间暂未通知，地佐辛是否会名列其中也暂无定论，但徐骁告诉丁香园，目前，他所在的医院已经将地佐辛纳入遴选推荐品种目录，报送给市卫生健康行政部门。(策划：z_popeye、gyouza)
题图来源：图虫创意
丁香园招聘
1. 新媒体运营(丁香园)协助运营丁香园公众号 微博等工作地点：杭州点此直接投递简历
2. 新媒体运营实习生(丁香园)独立运营丁香园公众号丁香早读栏目工作地点：杭州点此直接投递简历
3. 线上主笔(兼职)独立完成医学/医疗相关原创内容生产工作地点：远程不限
点此直接投递简历
也可将简历投至邮箱hujiafeng@dxy.cn邮件标题：投递岗位名称-姓名
源网页 http://weixin.100md.com
返回 丁香园 返回首页 返回百拇医药