EASD 年会上最新公布，适合中国人的降糖证据来了！
2021/10/14 20:07:57 丁香园

    

     众所周知，随着 2 型糖尿病(T2DM)患者病情进展，胰岛 β 细胞功能会逐渐减退，胰岛素治疗成为高血糖患者管理的重要手段^[1]。而在实际临床中接受起始基础胰岛素治疗后，也仅有不足 1/3 的患者的糖化血红蛋白( HbA1c)达标(< 7.0%)^[2]，并且许多患者并未进一步采取强化治疗。造成上述状况的主要原因，一方面在于患者对于低血糖风险、体重增加以及注射治疗方案复杂性的担忧；另一方面医生认为患者缺乏依从性、增加了资源需求、不愿意注射胰岛素等^[3]。

     高效简便，应成为 T2DM 的管理之道。欧洲中部时间 2021 年 9 月 27 日～10 月 1 日，欧洲糖尿病协会(EASD)年度会议在线上召开。大会以演讲、专题会、口头报告等形式展示了糖尿病领域的最新研究进展。

     其中在 9 月 27 日赛诺菲活动的第二场专题研讨会上，主题为?Combining efficacy and simplicity to help improve glycemic control?的专场探讨了如何联合有效治疗以改善 T2DM 患者血糖控制，简化管理方案，吸引了广大听众的关注。

     T2DM 管理：鱼和熊掌如何兼得？

     对 T2DM 患者进行良好的血糖控制和科学管理，可以延缓糖尿病并发症的发生发展，提高患者的生活质量，并延长其寿命。但是在当下，这一治疗目标还无法圆满实现，临床中存在诸多挑战。比如临床医生从口服降糖药到胰岛素强化治疗方案的阶梯化方案制定难题，预混胰岛素的低血糖风险管理难度较大，临床医生们亟需兼具疗效和安全性的药物或方案来解决目前的治疗管理困境。

     在 EASD 该场讨论专场中，美国代谢研究所医学主任 Yehuda Handelsman 教授等人指出，长期血糖控制不佳将增加糖尿病大血管和微血管并发症的发生风险，尽管治疗选择多样，但在欧美和发展中国家，仍有大量 T2DM 患者 HbA1c 未达标(< 7.0%)。目前的治疗策略并不能满足所有患者的血糖控制，尤其是长病程患者，如阶梯强化治疗导致了临床治疗惰性，进而延迟了进一步的强化治疗，成为血糖达标的障碍。此外，治疗负担也是治疗依从性较差，血糖控制不达标的关键因素。针对 T2DM 的多重病理生理缺陷进行联合治疗具有多重获益，在临床医生制定诊疗方案时，应该认识到早期进行联合治疗、简化治疗方案的重要性。

     达拉斯医学城糖尿病研究中心的 Julio Rosenstock 教授也介绍了当前美国糖尿病协会(ADA)及 EASD 共识中降糖阶梯治疗路径面临的挑战，强调当前的治疗指南需重新评估联合治疗的地位。

     另外，低血糖风险也是 T2DM 管理的焦点之一。本场会议中公布的 iNPHORM 研究^[4]，是美国首个长期评估糖尿病患者自我报告的严重低血糖和非严重低血糖发生率和发生风险的研究。该研究发现，第一代基础胰岛素的低血糖发生率是第二代基础胰岛素及联合治疗(胰岛素联合促泌剂)的 3 倍，而升高的 HbA1c 将使得需要医疗保健利用(HCU)的严重低血糖发生率高出 2～3 倍。

     来自美国亨利福特医疗集团的 Davida Kruger 教授等人和加拿大西安大略大学医学院 Stewart Harris 教授认为，目前基础胰岛素和预混胰岛素的使用并未带来足够的血糖控制，对于低血糖的恐惧将造成治疗中断，且低血糖仍是血糖达标的主要障碍，但其发生的风险往往被低估。

     ?1 + 1 > 2?：基础胰岛素联合 GLP-1RA，机制互补的控糖新方案

     对于进行注射治疗的 T2DM 患者，若使用基础胰岛素后血糖仍控制不佳，如何进一步优化治疗方案，在获益与风险达到平衡？循规蹈矩，继续胰岛素治疗或联合口服降糖药，或另辟蹊径，尽早联合其它注射药物？

     显然，目前使用的基础胰岛素治疗方案和预混胰岛素方案可能还不足以满足上述需求，比如对于餐后高血糖，仅滴定基础胰岛素可能是徒劳的，而预混胰岛素的使用又增加了低血糖的风险。值得注意的是，基础胰岛素联合胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(GLP-1RA)，作用机制方面互补，近年来，以二者为联合的复方制剂相关循证证据也相继发布，为患者提供了更高效简便的治疗选择。

     基础胰岛素通过与肌肉和脂肪细胞上胰岛素受体结合促进葡萄糖摄取，减少糖异生，抑制肝脏葡萄糖糖过度输出，有效平稳降低空腹血糖；GLP-1RA 则通过激活 GLP‐1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌而发挥降糖作用，延缓胃排空，对摄食中枢也有一定抑制作用，可有效控制空腹血糖，减少餐后血糖漂移，能够对抗胰岛素剂量增加带来的低血糖风险，减轻体重^[5,6]。

     基础胰岛素 + 餐后 GLP1-RA 复方制剂的使用有效兼顾控制空腹血糖和餐后血糖，降低低血糖风险和体重增加风险，每日仅需注射 1 次，提高患者依从性，为实现高效简便的 T2DM 管理提供了可能，比如甘精胰岛素(100 U/mL)利司那肽固定比例复方制剂。

     中国证据：iGlarLixi 助力医生实现 T2DM 患者高效简便的管理

     在使用基础胰岛素控制不佳的中国 T2DM 人群中，iGlarLixi 的应用目前在国内和国外都已积累了一定的循证证据。

     本次会议公布的 LixiLan-L China 研究，随机、开放标签、阳性对照、平行分组的纳入中国 426 名基础胰岛素联合或不联合 ≤ 2 种口服降糖药治疗后血糖控制不佳的成人 T2DM 患者，按 1:1 随机给予 iGlarLixi 每日 1 次(N = 212)或甘精胰岛素(100 U/mL)每日任意时间 1 次(N = 214)，主要有效性终点为从基线到治疗第 30 周，iGlarLixi 组对比甘精胰岛素组在降低 HbA1c 达到优效性^[7]。

     研究表明，相较甘精胰岛素组，iGlarLixi 治疗的患者 HbA1c 降幅达到预设的优效性终点(-1.4% vs -0.7%，p < 0.0001)，iGlarLixi 治疗后 HbA1c < 7% 和 < 6.5% 的患者比例更大(图 1)，同时，iGlarLixi 更显著降低患者体重，低血糖事件发生率也显著更低；iGlarLixi 的总体安全性和耐受性报告同甘精胰岛素相似^[7]。

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     * 数据为针对改良意向治疗分析人群的分析

     ** iGlarLixi 组和甘精胰岛素组平均糖化血红蛋白基线(第 0 周)为 8.1%。 第 30 周 iGlarLixi 组糖化血红蛋白水平为 6.7%，甘精胰岛素组为 7.4%。

     此处甘精胰岛素为 iGlar 甘精胰岛素(100 U/ml)

     图 1. iGlarLixi 组 HbA1c 降幅显著优于甘精胰岛素单药治疗组且 HbA1c 达标率显著更优

     除了国内的研究证据，此次大会上 Julio Rosenstock 教授还介绍了 iGlarLixi 与预混胰岛素的随机对照试验研究—SoliMix 研究。

     该研究纳入使用基础胰岛素 + 二甲双胍 ± 钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂血糖控制不佳的成人 T2DM 患者，按照 1:1 随机分为 iGlarLixi 每日 1 次治疗组(N = 443)或对照组每日 2 次预混胰岛素治疗组(N = 444)，比较两组分别治疗 26 周后的疗效与安全性^[8]研究结果证实，与预混胰岛素组相比，iGlarLixi 治疗后血糖达标( HbA1c < 7%)且无体重增加的患者比例更高；血糖达标、体重不增加且不发生低血糖的患者比例也更高；同时在体重影响方面有优效性(图 2)^[8]。

     此外，SoliMix-PROs 研究对使用 iGlarLixi 与预混胰岛素的患者报告结局进行了比较，包括两个方面：糖尿病治疗相关评估(TRIM-D)，以及全球治疗疗效评估(GTEE)。TRIM-D 结果显示，与使用预混胰岛素的患者相比，使用 iGlarLixi 治疗的患者在依从性、糖尿病管理和心理健康等方面有更大程度的改善；GTEE 结果显示，使用 iGlarLixi 治疗后，患者报告糖尿病完全控制率约为预混胰岛素治疗组的 2 倍，同样，iGlarLixi 治疗组中报告患者糖尿病完全控制的医生比例也约为预混胰岛素治疗组的 2 倍^[9]。

    

     图 2. 与预混胰岛素组相比，iGlarLixi 治疗组安全达标患者比例明显更高

     小结

     T2DM 管理在强化治疗策略的制定、低血糖风险管理存在诸多需求和挑战。对于高效简便的血糖达标、低血糖风险管理、体重增加风险控制、注射治疗方案复杂性的担忧等情况，成为优化糖尿病管理的阻碍。基础胰岛素和 GLP-1RA 作用机制互补，以二者为联合的复方制剂提供了新的治疗选择，可兼顾控制空腹血糖和餐后血糖，降低低血糖风险和体重增加风险，每日仅需注射 1 次，提高患者依从性，实现高效简便的 T2DM 管理。

     iGlarLixi 介绍

     iGlarLixi 是一种注射类降糖药，是甘精胰岛素 100 U/ml 与利司那肽的固定比例复方制剂。iGlarLixi 尚未在中国获批。

     审批编号：MAT-CN-2125189

     内容策划：陈静

     内容审核：龙瑞瑾

     题图来源：站酷海洛

     图片来源：赛诺菲提供

     参考文献

     [1]. 冉兴无, 母义明, 朱大龙, 等. 中国糖尿病杂志, 2020, 28(10):721-728.

     [2]. Ji L, Zhang P, Zhu D, et al. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(6):822-830.

     [3]. John B. Buse, Tina Vilsb?ll, Jerry Thurman, et al. Diabetes Care, 2014, 37:2926-2933.

     [4]. Ratzki-Leewing et al. Diabetes. 2021. Presented at the 81st American Diabetes Association Scientific Meeting.

     [5]. Buse JB, et al.Diabetes Care. 2014, 37(11):2926-33.

     [6]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.

     [7]. Xiaohui Guo, et al. Efficacy and safety of iGlarLixi vs insulin glargine 100 U/ml in Chinese people with type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin:LixiLan-L-China trial. Presented at the EADS 57th 2021.

     [8]. Rosenstock J, Emral R, Sauque-Reyna L, et al. Diabetes Care, 2021, 28:dc210393.

     [9]. Polonsky WH, et al. Presented at the American Diabetes Association 81st Scientific Sessions 2021;747-P.

    源网页  http://weixin.100md.com
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