全国首例！诡异心内膜炎背后，藏着绵延 10 年的全球医源性感染
2022/3/2 丁香园
本文作者：方婧玉、z_popeye
2021 年 10 月 7 日，一篇发表在 Antimicrobial Resistance and Infection Control 的论文报告了一例心脏瓣膜置换术后奇美拉分枝杆菌感染。 这也是我国大陆首次发现心脏手术后奇美拉分枝杆菌感染的病例。而这一「首例」背后，是一场已经绵延了 10 年、波及全球的医源性感染暴发事件。 
图源：论文截图
一例诡异的心内膜炎 2019 年 9 月，温州医科大学附属第一医院心外科收治了一名不同寻常的患者。 患者 A，男性，55 岁。2016 年 11 月，他曾因严重的主动脉瓣关闭不全，在欧洲某国接受了人工主动脉瓣置换术。 2019 年 3 月，患者 A 出现发热和咳嗽，超声心动图显示存在机械瓣膜瓣周漏，但经过一段时间的抗生素治疗后，患者病情仍无好转。转为利奈唑胺和甲泼尼龙治疗后，患者症状有所缓解。 2019 年 9 月，患者 A 因胸闷来到温医附一院心外科就诊。 患者刚入院治疗时，症状并没有像之前那样严重。「当时没有发热，胸闷症状也不是很明显，主要在活动后发生。但是辅助检查的结果显示，情况还是比较严重。」 心脏超声和 CT 结果提示，患者 A 此时存在严重的主动脉瓣瓣周脓肿，并存在重度的假体周围瘘。「人工瓣膜心内膜炎的诊断是非常明确的，已经到了需要手术的严重阶段。」 
图源：论文截图
温医附一院心外科团队告诉丁香园，一般情况下，对于人工瓣膜心内膜炎首要考虑葡萄球菌或链球菌感染。「所以当时先按经验，上了头孢曲松和万古霉素，相当于把链球菌和耐药阳性菌都涵盖上。」 但是，在接下来的诊疗过程中，棘手的问题出现了。
患者此前曾在外院接受过多次血培养，结果均显示阴性，而在温医附一院的 3 次血培养也没有发现病原体。
「没有明确病原微生物，抗感染治疗很难做到精准的个体化，很大程度上依赖经验甚至运气。」尽管尚有谜题未解，治疗团队还是决定，先为情况危急的患者 A 进行手术。 瓣膜重置术中探查发现，患者 A 的原人工瓣膜周围存在联通左室和主动脉的巨大瓣周瘘口。 
图源：论文截图 同时，医生们还对术中发现的瘘管内坏死组织和炎症组织取样，进行细菌培养和组织病理学检查。 这也是温医附一院心外科的一种常规流程。「手术之前，如果心内膜炎培养没有明确结果的话，常规会在术中取赘生物进行宏基因组二代测序。」
宏基因组二代测序技术(mNGS)是一种无偏好、敏感性高、特异性强的分子生物学检测手段，目前已广泛应用于临床多种感染性疾病的辅助诊断。 很快，mNGS 检测共生成了 27,437,693 个高质量测序读数(reads)，其中 35,975 个 reads 可以与参考数据库中的微生物比对，共有 1975 个 reads 与奇美拉分枝杆菌匹配，基因组覆盖率为 1.27%。 mNGS 锁定了奇美拉。 
图源：论文截图 一场灾难性的医源性感染 奇美拉分枝杆菌(Mycobacterium chimaera)属于鸟-胞内分枝杆菌复合体，是一种机会性病原体。
在大多数病例中，奇美拉主要感染肺部。而在心脏外科手术中，它的登场则要追溯回 10 年之前。
2011 年 6 月，瑞士苏黎世大学医院发现了一例诡异的人工心脏瓣膜感染患者。这名患者因渐进性的呼吸困难前往该医院就诊，随后的检查发现他于 2008 年植入的人工心脏瓣膜存在严重的闭合不全。
就是在这例患者的瓣膜上，医生们分离出了奇美拉分枝杆菌。
患者瓣膜组织的组织病理学分析图源：参考资料 2 尽管当时，医生们对于这个结果也充满了怀疑和困惑，但测序和培养的结果完全一致，且明确排除了样本污染，只能按照奇美拉分枝杆菌感染对患者进行治疗。不幸的是，患者最终仍因心力衰竭不治身亡。 同年 7 月，苏黎世大学医院又接诊了一例不明原因发热患者，细菌培养等检查显示，这名患者感染的也很可能是奇美拉分枝杆菌。 由于患者本身存在免疫缺陷，分枝杆菌迅速播散到全身，患者很快宣告不治。尸检发现，与第一例患者不同，这例患者的心脏和人工瓣膜没有明显病变，但肝、肾和脾脏均存在明显分枝杆菌感染痕迹，并从尸检标本中测出了奇美拉分枝杆菌的 DNA 序列，确定了播散性奇美拉分枝杆菌感染的诊断。 随后，苏黎世大学医院于 2013 年将这两个病例发表在了 Journal of Clinical Microbiology 上，试图和全世界的医生一起，寻找离奇感染的起因。 很快，更多的病例浮上水面。 从 2013 年起，陆续有医院报道了共计上百例系统性奇美拉分枝杆菌感染病例，有的患者仅存在心脏瓣膜感染，有的则感染播散至全身。随着报道的病例越来越多，涉及的范围越来越广，一个共同点也随之展现出来——这些感染了奇美拉分枝杆菌的患者，都接受过体外循环心脏外科手术。 这是一场灾难性的医源性感染暴发。 最先报告了病例的苏黎世大学医院迅速组织起调查团队，搜寻所有在该院接受过心脏手术并感染了奇美拉的患者，并反复调查心脏手术间、麻醉准备间、心血管 ICU 和外科病房内的医疗行为，试图找到蛛丝马迹。 同时，基于奇美拉分枝杆菌多存在于水中，调查团队还对手术室、ICU、外科病房等场所的水源进行采样，最终，在心脏外科手术使用的变温水箱中分离出了奇美拉分枝杆菌。 真凶 要了解奇美拉的感染方式，首先我们需要解释一下「变温水箱」这个装置的用途。 在体外循环技术中，患者的血液被导流到体外，经过膜氧合器进行氧气-二氧化碳的交换，并在加温以后输送回体内。 而变温水箱则是一个独立于体外循环的装置，通常有 2 个隔间，暖水用于维持患者的血液温度，冷水则用于冷却停搏液。
最为关键的是，变温水箱并非密闭装置，使用时可能会有打开水箱加水的操作。还有散热风扇维持水箱的正常运转温度。
变温水箱工作示意图
图源：FDA
经过进一步调查，引发奇美拉感染事件的，是意大利医疗巨头索林公司生产的 Stockert 3T 变温水箱。 根据调查报告，索林公司的一批次变温水箱在制造时出现了工艺问题，被工厂中的奇美拉分枝杆菌污染。
这些被污染的变温水箱进入手术室，在开关加水过程中，含有奇美拉分枝杆菌的循环水产生气溶胶，并在散热风扇作用下扩散到手术室空气中，落到开胸病人的胸腔内定植，最终造成感染。 事件发生后不久，各国的监管部门便展开了全面调查。
美国 CDC 通知所有采用了索林 Stockert 3T 变温水箱，尤其是 2014 年 9 月前生产的型号作为体外循环设备配件的医院，必须以书面形式告知所有于 2012 年 1 月 1 日起在该院接受了体外循环心脏外科手术的患者其所存在的奇美拉分枝杆菌感染风险，并对这些患者进行持续随访。 CDC 还建议已出现奇美拉分枝杆菌感染的患者加入 CDC 与爱荷华大学共同成立的 NTM INFECT 观察性研究计划，以持续追踪此事件为患者带来的影响。 与此同时，美国 FDA 于 2015 年 12 月 29 日给理诺珐公司(原索林公司)发送了警告函，要求其对产品生产线进行全面整改，并采取措施消除感染隐患。 
FDA 相关通告
图源：FDA 官网截图
但考虑到该变温水箱在临床使用过于广泛，全部召回受污染的水箱不切合临床实际，因此 FDA 同意了理诺珐公司之前呈交的改进方案，包括提供全面的水箱消杀指导、医院感染控制指导和不定期召回(针对确有产品设计缺陷的水箱)等，该方案自 2015 年 7 月起由理诺珐正式提供给全球所有索林 Stockert 3T 变温水箱的用户。 2016 年 1 月，FDA 召开新闻发布会，宣布了对索林 Stockert 3T 变温水箱带来的奇美拉分枝杆菌感染事件的全面处置方案，并分别于 2016 年 10 月、2018 年 6 月、2018 年 10 月和 2020 年 2 月四度更新有关内容。 而在我国，索林公司的涉事水箱自 2004 年起被原国家药监局批准使用，在 2015 年 12 月，国家药品不良反应监测中心即重视到了国外发生的奇美拉分枝杆菌感染个案，并先后在《医疗器械警戒快讯》的 2015 年第 9 期、2016 年第 3 期上进行报道。 
图源：国家药品监督管理局官网截图
在 2015 年和 2017 年，索林公司先后于国内发出三次主动召回，以向受影响医院提供并更新 Stockert 3T 和 1T 变温水箱(后者并非为受本事件累及的型号，索林公司此举为预防性措施)的消杀指导。
四联用药，有效缓解 「患者 A 曾经有过在欧洲的心脏外科手术史，时间也和欧美国家出现心外科手术相关奇美拉感染的集中暴发阶段相吻合。」团队初步判断，患者 A 的感染大概率与手术史相关。
但是，仅凭借 mNGS 结果还不能诊断奇美拉分枝杆菌就是致病菌，想要确认真凶，还是需要微生物培养结果。 培养需要时间，病人的治疗却刻不容缓。「已经重新做了瓣膜置换，如果不积极治疗，新的瓣膜也有可能毁掉。」
在等待结果的过程中，心外科团队和临床药师团队同时查阅国内外文献，寻找奇美拉分枝杆菌的治疗方法。 「奇美拉是胞内分枝杆菌，最有效的一线药物应该是大环内酯类、氨基糖苷类抗生素。」一些文献建议使用克拉霉素，但由于患者需要服用华法林，与克拉霉素之间存在药物相互作用。
综合考虑，温医附一院心外科团队为患者 A 制定了阿奇霉素、阿米卡星、乙胺丁醇和利奈唑胺四联抗菌疗法。 随后，组织病理学检查结果再次证实奇美拉分枝杆菌是感染病原体，同时排除了其他病原体的可能。患者经过治疗症状得到缓解，在 11 个月的随访期间未观察到复发迹象。
2021 年 10 月 7 日，这一病例报告由张春红、陆地共同一作，付云作为通讯作者，刊登在 Antimicrobial Resistance and Infection Control 上。 「这个病例对于我们外科医生来说，诊断过程到感染性心内膜炎这一步还是比较明确的，但是再细化下去，仅凭心外科一个科室的力量，是会有些力不从心的。」温医附一院心外科团队认为，患者 A 的顺利诊断和治疗离不开感染科、重症监护室、麻醉科、检验科、病理科等多科室的协助。
「复杂疾病的诊治，需要强大的团体来共同配合。」 而这个病例中，mNGS 检测发挥了强大的作用。「尤其是对于血培养阴性、比较难诊断的感染时，mNGS 结果还是很有意义的，至少能从大方向上给到临床医生治疗的建议。」 在温医附一院临床药师团队看来，奇美拉分枝杆菌感染的重点在于微生物诊断。「我和外科医生打交道比较多，心内膜炎的一些病人确实是培养不到菌的，那么这个时候，微生物诊断就尤其重要。」 「如果临床医生在遇到相似的情况时，能够把微生物诊断放在第一位，对于病人的预后会好很多，否则，我们的用药就永远只能是经验用药。」(策划：z_popeye)
致谢：本文经广西医科大学第一附属医院检验科副主任技师、中国微生物协会临床微生物专业委员会委员 李萌 专业审核
【注】
广西医科大学第一附属医院检验科副主任技师 李萌审核意见：
奇美拉分枝杆菌(Mycobacterium chimaera)，亦称胞内分枝杆菌奇美拉亚种(Mycobacterium intracellulare subsp. chimaera)，属于鸟-胞内分枝杆菌复合群。
「奇美拉」一词源自希腊神话中的怪兽「Chimaera」，它的身体由三部分组成：狮子之首，山羊之躯，巨蟒之尾。奇美拉分枝杆菌具有明显的混合性遗传学特征，由此得名。该菌主要存在于水体之中，是一种慢生长的非结核分枝杆菌(NTM)，于 2004 年首次被描述及命名。
它是一种机会致病性病原体，通常引起呼吸道感染，特别是在免疫缺陷患者之中。然而在过去十多年中，国内外已有多起由该菌引起的医源性感染病例报道，包括心内膜炎、移植物或假体感染、伤口感染等。
由于该菌菌体表面具有疏水性，且可形成气溶胶或黏附于物体表面形成生物膜，具有一定的抗消毒剂特性，因此目前认为，其主要的医源性感染传播途径是通过受污染的水体加热/冷却系统而导致感染。除了奇美拉分枝杆菌以外，某些 NTM 如脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌等也会导致外科手术、美容操作、针灸及穴位穿刺等造成的局灶性医源性感染，这些都需要引起我们的警惕。
传统的 NTM 病原学检测方法主要包括抗酸染色及分离培养等，然而由于不少 NTM 生长较为缓慢，导致 TAT 漫长，阳性率较低，而 Q-PCR、mNGS 等新兴的分子生物学手段则很好地弥补了上述缺陷；但同时我们也应注意到，由于 NTM 广泛存在于自然界，因此分子生物学检测结果需要进行慎重的解读、评估及验证。
监制：gyouza
题图来源：参考资料 1参考资料：[1]Lu D, Zhang CH, Chen LJ, et al. Case report of the first cured patient with Mycobacterium Chimaera infection following cardiac valve replacement in the mainland of China. Antimicrob Resist Infect Control. 2021;10(1):141. doi: 10.1186/s13756-021-01003-9
[2]Achermann Y, R?ssle M, Hoffmann M, et al. Prosthetic valve endocarditis and bloodstream infection due to Mycobacterium chimaera. J Clin Microbiol. 2013;51(6):1769-73. doi: 10.1128/JCM.00435-13[3]Landymore RW, Murphy DA, Marrie TJ, et al. Mycobacterium avium-intracellulare endocarditis causing rupture: replacement and repair with aortic homograft. Can J Cardiol. 1992;8(7):729-32. [4]Hedderwick SA, Bonilla HF, Barg NL, et al. Mycobacterium avium complex endocarditis: spurious diagnosis resulting from laboratory cross contamination. Diagn Microbiol Infect Dis. 1997;27(4):147-50. doi: 10.1016/s0732-8893(97)00030-8[5]Giladi M, Szold O, Elami A, et al. Microbiological cultures of heart valves and valve tags are not valuable for patients without infective endocarditis who are undergoing valve replacement. Clin Infect Dis. 1997;24(5):884-8. doi: 10.1093/clinids/24.5.884[6]Bills ND, Hinrichs SH, Aden TA, et al. Molecular identification of Mycobacterium chimaera as a cause of infection in a patient with chronic obstructive pulmonary disease. Diagn Microbiol Infect Dis. 2009;63(3):292-5. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2008.12.002[7]Hasse B, Hannan MM, Keller PM, et al. International Society of Cardiovascular Infectious Diseases Guidelines for the Diagnosis, Treatment and Prevention of Disseminated Mycobacterium chimaera Infection Following Cardiac Surgery with Cardiopulmonary Bypass. J Hosp Infect. 2020;104(2):214-235. doi: 10.1016/j.jhin.2019.10.009[8]Riccardi N, Monticelli J, Antonello RM, et al. Mycobacterium chimaera infections: An update. J Infect Chemother. 2020;26(3):199-205. doi: 10.1016/j.jiac.2019.11.004[9]Perkins KM, Lawsin A, Hasan NA, et al. Notes from the Field: Mycobacterium chimaera Contamination of Heater-Cooler Devices Used in Cardiac Surgery - United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(40):1117-1118. doi: 10.15585/mmwr.mm6540a6[10]Sax H, Bloemberg G, Hasse B, et al. Prolonged Outbreak of Mycobacterium chimaera Infection After Open-Chest Heart Surgery. Clin Infect Dis. 2015;61(1):67-75. doi: 10.1093/cid/civ198[11]Scriven JE, Scobie A, Verlan-der NQ, et al. Mycobacterium chimaera infection following cardiac surgery in the United Kingdom Clinical features and outcome of the first 30 cases. Clin Microbiol Infect. 2018;24:1164–70. doi:10.1016/j.cmi.2018.04.027[12]Centers for Disease Control and Prevention. CDC advises hospitals to alert patients at risk from contaminated heater–cooler devices used during cardiac surgery[2016-10-13]. https://emergency.cdc.gov/han/han00397.asp[13]U.S. Food and Drug Administration. FDA Warning Letter to LivaNova (formerly Sorin Group S.p.A.) [2015-12-29].[14]U.S. Food and Drug Administration. FDA Stakeholder call with health care providers and staff of health care facilities and health departments [2016-01-11]. https://www.fda.gov/media/101026/download[15]Baker AW, Maziarz EK, Lewis SS, et al. Invasive Mycobacterium abscessus Complex Infection After Cardiac Surgery: Epidemiology, Management, and Clinical Outcomes. Clin Infect Dis. 2021;72(7):1232-1240. doi: 10.1093/cid/ciaa215[16]U.S. Food and Drug Administration. Potential Risk of Infection during Cardiac Surgery When Using the CardioQuip Modular Cooler-Heater Device – Letter to Health Care Providers [2020-09-30]. https://www.fda.gov/medical-devices/letters-health-care-providers/potential-risk-infection-during-cardiac-surgery-when-using-cardioquip-modular-cooler-heater-device[17]国家药品不良反应监测中心, 国家食品药品监督管理总局药品评价中心. 医疗器械警戒快讯 2015年第9期(总第120期)[2015-12-22]. https://www.cdr-adr.org.cn/ylqx_1/Medical_aqjs/Medical_aqjs_jjkx/201512/t20151222_46534.html[18]国家药品不良反应监测中心, 国家食品药品监督管理总局药品评价中心. 医疗器械警戒快讯 2016年第3期(总第123期)[2016-08-12] https://www.cdr-adr.org.cn/ylqx_1/Medical_aqjs/Medical_aqjs_jjkx/201608/t20160812_46559.html[19]上海市药品监督管理局. 索林医疗(上海)有限公司对热交换水箱系统主动召回[2017-03-17]. http://yjj.sh.gov.cn/ylqxzdzh/20191212/0003-33863.html[20]上海市药品监督管理局. 索林医疗(上海)有限公司对热交换水箱系统主动召回[2017-06-19]. http://yjj.sh.gov.cn/ylqxzdzh/20191212/0003-33927.html[21]国家药品监督管理局. 迈柯唯(上海)医疗设备有限公司对医用物理升温仪和人工心肺机-热交换水箱主动召回[2016-09-30]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/chpzhh/ylqxzhh/ylqxzhhzj/20160930120001220.html[22]国家药品监督管理局. Terumo Cardiovascular Systems Corporation 对人工心肺机-热交换水箱主动召回[2019-01-24]. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/chpzhh/ylqxzhh/ylqxzhhdf/20190124000001249.html丁香园招聘
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