这群医生花了 3 年时间，让 4.3 亿中国人用药剂量减半
2022/9/22 16:04:14 丁香园
他汀，这一曾被评价为「重要性堪比青霉素」的药物，在临床的重要性不言而喻。
作为临床首选的降脂药物，他汀在全球市场已经畅销多年，仅以其中之一的阿托伐他汀为例，累计销售额已经超过了 1600 亿美元，并多年蝉联榜首。
但很少有人知道，在来到中国后，他汀类药物的临床使用剂量却被「砍」掉了一半。
而这背后，是多位学者历经数年，创造了一个关于「中国剂量」的故事。
50 年传奇，他汀的诞生
他汀的传奇要从上世纪 70 年代说起。
彼时，医学领域已经普遍认识到，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的提高会引起动脉硬化和冠心病。而人体中 2/3 的胆固醇是体内合成的，如何降低胆固醇，成为了不少科学家和药企的研发焦点。
1976 年，日本科学家从真菌中提取出人类历史上的第一个他汀——美伐他汀。1987 年，洛伐他汀通过 FDA 批准，成为了第一个正式进入市场的他汀类药物。
10mg 片剂的洛伐他汀
图源：greenpharamacy
随后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀纷纷问世。1994 年，著名的 4S 研究公布结果，通过辛伐他汀与安慰剂比较，首次证明了降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平可使心血管事件风险和全因死亡率降低，为他汀类药物的疗效证明起到了奠基性意义。
这片充满机遇的新蓝海中，大型制药公司们纷纷下场。
如今我们已经知道，一众他汀类药物中，最成功的案例无疑是来自阿托伐他汀。它曾连续 10 年全球销量第一，累计创下了超 1600 亿美元的销售额。
然而，在当年上市之前，阿托伐他汀面临的却是一个非常尴尬的局面。
当时，3 个他汀药物已经上市，氟伐他汀即将获批，多项关于他汀类药物的大型研究也公布结果，认为与安慰剂相比，中小剂量的他汀类药物展现出良好的降血脂和降低心血管事件风险效果。
如何在竞争激烈的市场中抢出自己的份额？阿托伐他汀选择在 III 期临床试验中直接与已经问世的四种他汀类药物进行「头对头试验」，并成功于 1996 年通过了 FDA 的批准上市。
不仅如此，阿托伐他汀还推出了 10mg、20mg、40mg 和 80mg 四种剂量版本，为市场推广创造了空间：当 80mg 的大剂量也通过了药品监管部门的审批时，患者和医生对 10mg 他汀的安全性，自然而然也就更加信任了。
80mg 剂量的阿托伐他汀
图源：参考资料 1
由于定价和效果均优于同类竞争品，再加上药企不遗余力的宣传与推广，阿托伐他汀在上市仅仅一年之后，市场份额就已经达到 18%，远超竞争对手。
但谁都没有想到，开创性的 80mg 大剂量他汀的获批，却给数年后的中国临床用药带来了意想不到的影响。
美国指南：推荐大剂量他汀治疗
2013 年 11 月，美国心脏病学学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)联合制定的《2013 ACC/AHA 控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南》公布。
指南认为，无心血管疾病或糖尿病证据，但 LDL-C 介于 1.8～4.8mmol/L(70～189mg/dl)间，且年龄为 40～75 岁者，需长期采用中等或高强度他汀类治疗；对 ASCVD 10 年风险 ≥7.5% 的患者，采用高强度他汀类药物治疗为合理选择。
也就是说，对于 ASCVD 的一级预防，指南直接推荐了中等剂量起步或直接用大剂量他汀的治疗方案。
然而，一群远在大洋彼岸的中国学者，却敏锐地察觉到了关于他汀剂量的争议。
首都医科大学心血管疾病研究所所长、北京大学人民医院心研所所长胡大一教授第一时间产生了两个担心：「第一，指南的推荐可能成为药企推销大剂量他汀的依据；第二，如果我们的指南照搬了美国的指南，对中国临床产生的危害可能更大。」
胡大一教授的担心并非杞人忧天。
「早期关于他汀的临床试验中，无论是一级预防还是二级预防，展现出好的结果的，都是中小剂量他汀，而非大剂量他汀。」胡大一教授说。
在当时，包括欧洲心脏病学会(ESC)等在内的学界权威都在强调「强化降脂更多获益」的概念。即对于高危患者，建议考虑将 LDL-C 在一般的标准下更降一步至 1.7 mmol/L 以下、或较基线值降低至少 50%，以此来获得更好的效果。
2006 年，Cannon 等的荟萃分析指出，与标准他汀治疗相比，大剂量他汀治疗可以使高危患者的复合心血管事件终点(冠心病死亡、心肌梗死或任何的心血管事件)降低 16%。
但是，研究人员同时发现，大剂量治疗带来的进一步获益主要源自非致死性心血管事件的减少，对于降低非心血管或心血管死亡率的效果却似乎不如预期。
ACC/AHA 2013 指南截图
同时，更多研究揭示了他汀身上存在的一个剂量魔咒：+6% 原则。
「+6% 原则」最早出现于 1998 年的 CURVES 研究，研究采用了不同剂量的五种他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、 普伐他汀和氟伐他汀)。结果发现，常规起始剂量他汀可使 LDL-C 降低 20%～36%，即使以后的剂量成倍增加也收效甚微——每翻一倍，只能增加约 6%。
2008 年 7 月公布的 REALITY-ASIA 研究比较了六种他汀(瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀)的降脂疗效，结果也不约而同地显示，他汀起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子。
2007 年 3 月，SEARCH 研究更是比较了 20mg 和 80mg 的辛伐他汀降脂效应，结果显示 80mg 组仅比 20mg 组进一步降低 0.36mmol/L(14mg/dl)的 LDL-C 幅度，但主要心血管终点事件无明显差异，同时不良反应明显增加——80mg 组新发生肌肉病变的概率是 20mg 组的 17 倍。
中国临床：大剂量带来明显副作用
让中国学者们产生担忧的另一个原因，在于亚洲人群试验数据的不同。
「在当时，一些基于亚洲人群的研究显示，他汀在亚洲患者体内血浓度上升的幅度和峰值，都要高于欧美患者。」胡大一教授说。「这意味着，同样剂量的他汀用在中国患者身上，血浓度更高，对 LDL-C 下降的效果更好，同时副作用也会更加明显。」
在迄今为止最大规模的中国人群他汀治疗研究 HPS2-THRIVE 中，入组了中国大陆冠心病、卒中或外周动脉粥样硬化疾病患者 1 万多名，另 18000 多名患者来自欧洲。研究显示，入组时中国患者他汀治疗率、达标率都远低于欧洲水平。
同时，中国患者的基础 LDL-C 水平较低，使用相同强度的他汀治疗，中国人群更容易达到靶目标值。但中国人群对高强度他汀的耐受性相对较差，中国患者出现骨骼肌肌病/肌痛/横纹肌溶解症、肝酶增高超过正常上限 3 倍或以上和新发糖尿病不良反应是欧洲患者的 10～11 倍，而且不良反应程度更重。
而这一现象，在当时的中国临床实践中，也逐步得到了验证。
正如胡大一教授所担心的一样，美国指南推荐了大剂量他汀治疗后，诸多药企抓住这一机会，结合「强化降脂更多获益」的理念，在中国市场对医生和患者进行宣教，以推广 80mg 大剂量他汀的销售和使用。
他汀的「序贯疗法」正诞生于这一背景下。
知网上可以查询到多项有关他汀序贯治疗的研究
所谓「序贯疗法」，指的是在围手术期，尤其在急性冠状动脉综合征(包括急性心肌梗死和不稳定性心绞痛)患者做支架前后突击使用高强度、最大剂量他汀(以阿托伐他汀为例，即每日 80mg)。
「当时整个学术界有很多关于他汀多效性的宣传。」中国人民解放军总医院心内科教授叶平说，「包括三甲和基层在内，不少医院的导管室都把他汀的序贯疗法作为一种常规治疗。」
「我走过 200 多个县，基层医院的心内科把这种『序贯疗法』作为一种常规治疗手段在用。但实际上，国内很多序贯疗法的研究结果都是阴性的，既不能降低总死亡率，也不降低心血管死亡，不减少心肌梗死，不减少卒中。」胡大一教授说。
在当时，多项相似的临床研究认为，PCI 术前使用大剂量他汀类药物可以减少心肌损伤和术后的心脏事件。但实际上，几乎所有报道的 PCI 围术期他汀类药物应用的临床研究都由单中心完成，既没有独立的安全数据管理委员会，也没有独立的统计分析小组。且每项研究的观察人数都明显偏少，最大的样本量也只有数百例。
而大剂量他汀带来的副作用也很快在临床上有所体现。「最开始很多药企推 80mg，后来发现根本推不动，副作用太大患者根本不会吃，所以改为推广 40mg 的。」胡大一教授说。
一项中国冠心病患者他汀用药依从性调查研究结果显示，纳入研究的冠心病患者 3 个月以下未坚持服药比例为 20.2%，3～6 个月为 28.4%，6 个月及以上为 59.6%，提示随治疗时间延长服药依从性随之下降。而研究认为，依从性低的主要原因可能正与他汀类药物的不良反应有关。
「这些研究数据已经说明，中国患者不需要，更重要的是不能耐受大剂量高强度他汀。」时任《中华心血管病杂志》总编辑的胡大一教授，在当时发表了卷首语文章《探索「中国剂量」》，文章写道：「临床经验和指南原则多是针对一类患者的一般性原则，但往往不包括老年患者、肾功能不全的患者或儿童患者，而且研究对象大多为白种人，不同种族可耐受剂量存在较大差异。」
中国指南，中国剂量
2013 年 5 月，胡大一教授与中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长赵水平教授在《中华心血管病杂志》上发表评述文章：「我国患者的基线胆固醇水平低于欧美国家白种人的水平，降脂达标所需的他汀类药物剂量大多不需药物的最大剂量」，「种族的基因多态性分布不同不支持采用西方人的试验结果直接指导东方人的实践」。
随后一段时间，包括胡大一、赵水平、叶平在内的多位中国心血管领域学者开始纷纷在国内平台公开发表观点，呼吁建立他汀类药物的「中国剂量」。
中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长赵水平教授曾公开发文表示：「对大剂量他汀的探索发现，即使 8 倍剂量所能带来的血脂降幅增加也很有限，仅在心绞痛、心肌梗死等终点上略有差异，但总体死亡率与常规剂量相比无显著差异，临床经济成本上也不合算。」
一项由赵水平教授团队进行的研究 CHILLAS 结果显示，在 1355 例中国 ACS 患者中，阿托伐他汀强化剂量组和中等剂量组的心血管事件发生率也没有显著差异。
叶平教授则在评论美国脂质学会和 ACC/AHA 指南时认为：「无论 ACC/AHA 指南或 NLA 建议，都基于西方人群的循证医学证据制定，缺少国人证据。我国人群的经济水平、生活方式和遗传基因与西方人群不同，血脂异常谱和血脂异常水平也不完全形同。」「需汲取国际最新指南核心理念，结合国人特点，制定符合国情的血脂异常管理指南，探索适宜于中国人群的防治之路。」
在诸多努力下，2016 年 10 月，新版《中国成人血脂防治指南》公布，其中写道：「临床调脂达标，首选他汀类调脂药物。起始宜应用中等强度他汀治疗，根据个体降胆固醇疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不能达标，与其他调脂药物联合使用。」
文件中特别强调：「阿托伐他汀 80mg 国人经验不足，须谨慎使用。」这也是我国学界首次在指南性文件中对他汀类药物剂量使用问题进行了详细规范。
和指南同步公布的数据显示，据测算，2012 年我国血脂异常患者约 4.3 亿人，冠心病死亡率以每 10 年 30% 的增幅上升。
《中国成人血脂防治指南(2013 版)》
「实际上，我们第二版指南争议的焦点就是剂量。虽然大剂量他汀的使用，在美国、欧洲学界也存在争议，但国外指南的公布，加上药企在市场上的推动力，都给我们带来了很大的影响。」胡大一教授回忆说。
「指南撰写的时候，我和执笔的赵水平教授，和做血脂方面研究的叶平教授，也都进行过多次沟通。我们的态度非常明朗，一定要守住剂量的底线，这个没有妥协的余地。」
新版中国指南公布 6 年后，如今的多项临床调查研究显示，我国临床他汀的使用情况已经趋于规范。
2020 年，赵冬等对 104516 例 ACS 住院患者进行调查，在 40875 例收集了出院处方中他汀类药物及剂量信息的患者中，93.5% 的超高危患者出院时接受他汀类药物治疗，其中 95.1% 的患者接受他汀单药治疗，91.1% 的患者接受中等强度治疗。
「目前美国的指南依然推荐高强度他汀，欧洲指南则推荐的最大耐受剂量他汀，这些指南未来会不会改，我们现在也说不准。」叶平教授说，「但实际上，目前我们中国的问题，不是高强度他汀的问题，而是如何规范使用他汀、联合非他汀类药物降脂的问题。」
一项 2014 年发表 Meta 分析比较了高剂量他汀(4 倍于试验组他汀剂量)和小剂量他汀联合依折麦布 10mg 对老年高血脂患者的降脂效果差异，结果显示，后者降低 LDL-C 的效果要比前者更加明显，同时，联合依折麦布也很好的规避了大剂量他汀增加不良反应的情况。
「现在的临床上，98% 依然用的是单药治疗，很多医生不管血脂达标情况如何，还是单纯只用他汀治疗，因此血脂达标率很低。」叶平教授补充道。
「我们国家依然缺乏高质量的研究。」胡大一教授说，「现在的很多研究都是各做各的，没有协作精神，很难做成一些高水平的研究。中国医疗要想在国际上有话语权，需要做出能够改变指南的，改变治疗方案的好的研究。」(策划：z_popeye｜监制：gyouza)
题图来源：图虫创意
参考资料：
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[6]张宁, 李芳芳, 唐其柱,等. 低剂量他汀联合依折麦布与高剂量他汀对老年高血脂患者降脂效果Meta分析[J]. 医学研究杂志, 2014, 43(12):5.
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