Nature子刊：这个“原癌”基因放在肝细胞癌中竟编码出了抑癌蛋白
2016/12/24 学术经纬

     药明康德/报道

    

     RAF1是一个已知的原癌基因，其编码的RAF1激酶与许多类型癌症的发生相关，如肺癌和皮肤癌等。然而，维也纳大学的科学家们最近发现，RAF1在肝细胞癌(HCC)中有着一个截然不同的角色。这一结果发表于Nature子刊《Nature Communications》上。

     “我们的结果显示，RAF1在肝细胞癌有着一个全新的角色。它其实是癌变肝细胞增殖的一道‘刹车’，因此对肝细胞癌的发生起到了抑制作用，”文章的第一作者Ines Jeric说道。

    

     ▲文章第一作者Ines Jeric(左)和通讯作者Manuela Baccarini教授(右)

     研究者对数十位肝细胞癌患者肝脏样品进行分析，发现RAF1在肿瘤中的表达水平要显著低于周围的健康组织。对人类蛋白质图集(Human Protein Atlas)大型数据库中肝癌样品数据的分析也得出了同样的结论。

     小鼠实验显示，RAF1的缺失会促进肝细胞癌的发生，增加肝癌起始细胞的数量，并使小鼠对化学致癌物更敏感。在RAF1被敲低的肝癌细胞中，转录辅激活因子YAP1和细胞因子受体GP130的表达水平大大提高，而GP130进一步激活了其信号通路下游的转录因子STAT3的活性，从而共同对肝细胞癌发生起到促进作用。此外，YAP1具有促进细胞存活和增殖的作用，可加速肝癌发生。不过，出现上述现象的具体原因尚不清楚。研究者认为，RAF1可能影响到了YAP1 和GP130的胞内降解过程，使得RAF1在缺失时后两者的胞内含量提高。

    

     ▲GP130激活STAT3的机理

     (图片来源：British Journal of Cancer)

     尽管准确的作用机理仍有待揭示，RAF1对于肝细胞癌抑制作用的发现确实有些出人意料，因为之前的文献均一致将RAF1归为原癌基因：RAF1被发现可阻止肝细胞的凋亡，并参与某些由RAS基因突变导致的肿瘤发生过程。同时，这一发现也非常具有实用价值。目前，一些已经上市的抗癌药实际上是广谱的激酶抑制剂，对RAF1也具有阻断作用。这说明，我们对于肝癌发生机理和疗法开发仍需进行更深入的研究。

     “如果这能够促成新的肝细胞癌疗法的开发，那将是一件很棒的事，”文章的通讯作者Manuela Baccarini教授说道：“我们的发现可能带来的一个更直接的应用就是，用RAF1及相关分子作为诊断肝细胞癌的生物标记。”

     参考资料：

     [1] A cell-autonomous tumour suppressor role of RAF1 in hepatocarcinogenesis

     [2] One more piece in the puzzle of liver cancer identified

     [3] JCI：Hippo和Wnt信号通路是如何抑制肝癌发生的？

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