给我一个支点，撬动划时代的化学——专访中科院上海有机化学研究所游书力博士
2017/6/22 学术经纬
药明康德/报道
当代有机合成大师K. C. Nicolaou教授在他撰写的Joys of Molecules一书曾经写道“所有生命机体及其体会到的喜怒哀乐、情仇爱恨，其实都源于千变万化的分子：它们瑰丽多姿，或芳香、或刺鼻，它们是人类所有智慧与灵感的起点”。他觉得化学家的使命就是要通过高效美妙的合成手段，拓展人类甚至宇宙创造力的内涵与外延。
中科院上海有机化学研究所的游书力博士，谈起化学合成的威力，自豪地用“当代的阿基米德”作比喻：“阿基米德说给他一个支点就可以撬起地球；化学家如果拥有足够的原材料和时间，也可以成为宇宙中最神奇的炼金术士。”游书力博士现任研究员、金属有机化学国家重点实验室主任。在催化不对称去芳构化反应研究方面取得了杰出成果，为药物分子中广泛存在的手性螺环和多环化合物提供了高效构建方法，于2014年获得药明康德生命化学研究奖；并于2015年获得英国皇家化学会默克奖(RSC Merck Award)，成为首位获得该英国皇家化学会系列奖项的中国大陆学者。
手性合成：特定光学纯分子，众里寻他千百度
药明康德：在您的学术生涯中最为重要的成果是“芳香化合物立体及对映选择性直接转化新策略”，该成果获得了多个奖项，今年3月还获得了上海市自然科学一等奖。请您解释一下这个策略最大的创新价值。
▲手性分子是化学中结构上镜像对称而又不能完全重合的分子，就像人的左右手。互为镜像关系的一对手性分子，称为对映异构体 (enantiomers)，对映异构体有旋光性，又称为旋光异构体。
游书力博士：分子的旋光性最早由十九世纪的法国化学家Louis Pasteur发现。自然界存在着多种多样的手性分子，这些手性分子的对映异构体在生物活性上表现出的巨大差异，使人类逐渐认识到“手性”在药物研发中的重要性，从而极大地促进了现代不对称合成化学的发展。在早期，人类从天然产物中提取手性化合物的手段与效率都非常有限，随后发展起来的拆分法在分离手性药物的应用过程中会产生大量废弃物。不对称合成可以把潜在手性单元通过试剂、催化剂或物理方式转化为具有特定光学纯度的手性分子，无疑是制备手性化合物最为经济、合理的途径。我们团队一直在探索高效手性催化剂或者特殊设计理念，力求以便捷、经济的方式得到特定的手性单元，而这方面的研究工作和化工、生命科学以及新药开发都有很大的关系。
芳香化合物在工业生产上是相对廉价的原材料，来源广、种类多。但是能将芳香化合物通过简便的步骤，甚至一步反应就得到特定手性化合物的方法目前还十分有限。结合不对称催化以及芳香化合物高效转化的研究，我们团队在2012年提出“催化不对称去芳构化”(catalytic asymmetric dearomatization, CADA)这样一个全新反应设计的概念。这个概念相当于搭建了一个桥梁，通过过渡金属催化和有机小分子催化等来实现各种芳香化合物的不对称去芳构化反应，可以高效、便捷地得到一些以往无法合成的全新化合物：即通过简单步骤得到含有杂原子的螺环、多环等重要骨架结构的手性化合物，其中有不少是有潜在药用价值的分子实体。
▲催化不对称去芳构化反应(图片来源：《Chem》)
经过五年的发展与探索，目前我们已经证实了“催化不对称去芳构化”对于十余种芳香化合物的适用性。我们的目标是把“催化不对称去芳构化”这个概念提升到下一个阶段：继续提升底物适用性的广度，让各种芳香化物都能与不对称催化反应结合，找出其规律性。希望有朝一日，通过我们提出的概念和发展的原理，能够便捷地设计出结构新颖的手性分子。
药明康德：您的研究成果中还有一个重点，是实现手性布朗斯特酸催化的不对称傅克烷基化反应，以及金属钌/手性布朗斯特酸串联催化反应，发现了“1+1>2”的协同效应。请您解释一下这些专业名词背后的内涵以及研究的具体方向。
游书力博士：串联催化也是当今的一个研究热点，把多于一种的催化体系融合在一个催化反应中并逐步优化反应条件，经常会使反应在转化率，选择性控制等方面产生显著的提高，即产生了我们所说的“1+1>2”的协同效应。
傅克反应(Friedel–Crafts reaction)在过去一百多年来受到许多化学工作者的关注，而不对称傅克烷基化反应可以高效制备含有苄位手性中心的化合物。我们研究团队在2007年以手性磷酸作为催化剂，完成了吲哚与磺酰基亚胺的不对称傅克烷基化反应，但我们觉得不对称傅克反应的催化剂仍需要进一步发展，才能继续拓展底物、提高反应活性和对映选择性。自2011年开始，我们设计了过渡金属Ru络合物与手性磷酸共催化的烯烃复分解和分子内傅克烷基化的串联反应，从简单易得的原料出发，高效地构建吲哚多环结构。另外，我们还发展了手性磷酸催化的吲哚氮杂Michael加成反应与烯烃复分解反应的串联催化体系。这些串联催化反应大大提升了合成的效率。
▲第26届国际手性研讨会(26th International Symposium on Chirality)在布拉格举行
药明康德：在您多年的学术生涯中，有哪些特别难忘的挑战、困难或者研究心得和感悟？
游书力博士：每个课题从立项到攻坚再到结束，中间都有许多对未知的探索、遇到挫折时的沮丧和突破瓶颈的喜悦。在把研究成果成文之后，被论文期刊确定接受发表的那个瞬间，通常都是很难忘的。我常常觉得，在科学领域里人为预设的很多研究模式，未必创新性最强；许多意外得到的结果反而是最新颖有趣的。
我在攻读博士课程期间，在导师戴立信院士指导下合成二茂铁膦氮配体。其中一个步骤是想要关上一个环，但经过一个月的努力都无法实现。戴先生说就用这个未关环的分子作为配体去尝试催化反应，实验结果最后证明这个配体的效果非常好，这让我们非常高兴，最终这个配体就是现在的SiocPhox。直到今天，这个意外得到的SiocPhox配体在不对称烯丙基化反应中对于非对称烯丙基取代底物的结果还是全球领先的。
另外，作为科学家需要有挑战未知的好奇心和“不唯书、不唯上、只唯实”的怀疑精神。在研究不对称去芳构化反应的过程中，我们在文献中发现了一个错误，富电子芳香化合物发生分子烷基化反应时，大家通常认为是简单的直接烷基化过程，但是我们却发现这些反应是经过了螺环化去芳构化，再经取代基迁移得到产物，这样，我们不仅提出了富电子芳香化合物分子烷基化反应新的机理认识，还纠正了文献中长期存在的错误。我对于这个成果非常骄傲，相关的数据也发表在《美国化学会志》(The Journal of the American Chemical Society，JACS)。
绿色化学：师法自然，超越自然
药明康德：除了不对称化学反应和过渡金属催化的碳氢键活化领域，您也关注以绿色合成化学为导向的新反应方法和技术、利用化学小分子调节生物酶作用机制，合成新型化学分子结构及在生物医学中的应用。能否谈谈您对绿色化学的理解和基本方向？
游书力博士：现代有机合成化学之父Robert Woodward教授一生成功地合成了数十种复杂分子，从此之后很多化学家便发出豪言壮语：只要提供足够的资源和时间，就可以合成任何复杂的分子。化学为现代社会提供了衣食住行的物质基础，然而在公众的眼中化学的形象还不容乐观，其中当然有片面的报道，但也不乏目前化学发展的限制及不当应用。所以在科学家合成能力不容置疑的今天，提高合成效率、环保减排、尽量避免危险试剂的使用、大力开展绿色化学，是可持续性化学的发展方向。
绿色化学并不是一个绝对的概念，而是相对而言。比如原来为了生产1吨化学品要产生100吨废弃物，现在如果能够将废弃物减少到5吨，或者使废弃物更容易处理，从绿色化学的角度看那就前进了一步，所以这是一个相对的概念。充分利用有限的自然资源而不产生废弃物是每个化学家的追求。我们以不对称碳氢键直接官能团化反应为例，现在我们不再需要通过硝化反应、硝基还原到氨基、氨基转化为氯、再通过格氏试剂加成。如果从芳香化合物开始，通过氢键直接官能团化就能跨越掉很多步骤，这样也能减少很多废弃物。虽然并不是每个反应都能达到这样的效果，但这是我们的努力方向。
▲图片来源：aiche.org
另外，化学家还应当和其他领域的科学家协同努力，进行有效的交叉合作研究，明确分子的功能是否能在药物化学、材料、能源和环境等领域发挥作用。在我们完成合成能力的提升之后，提高资源、能源的利用效率绝对是我们下一个努力的方向。
药明康德：那么在提升资源和能源利用效率方面，当代化学家有哪些具体的研究方向呢？
游书力博士：在碳排放加速温室效应的今天，温室气体本身的转化再利用成为了很多化学家攻坚的方向。随着催化技术的不断提升，近年来美国、日本和中国的很多科研人员相继将二氧化碳通过高效催化反应，直接转化为甲醇、乙醇、甲烷、甲酸、二甲基甲酰胺等燃料分子或基础化学品，一些转化工艺都已经具备了应用的价值。在人类关注太阳能、风能、潮汐能等其他清洁能源开发的同时，如果温室气体的有效循环使用能够最终推向规模化产业层面，无疑将为人类控制污染、提高能效另辟蹊径。
另外很多催化反应的设计，其实是从大自然生物体内的反应中获得的灵感。比如近年来可见光化学反应发展很快，在基础科学研究以及药物研发中都发挥了很大作用，越来越受到重视。再举一个例子，最近通过和北京大学席振峰院士的交流，得知他的团队以后会重点关注将氮气的活化与直接转化，这就是模拟生物的固氮过程。
此外，液氢燃料开发、海水淡化等领域也是很多科学家在做的事情。我们的很多灵感来自于大自然，但我们的目标是超过它并且可以调控它：一旦科学家能够解析更多酶催化反应的机理，合成化学家假以时日一定可以设计出相应的高效催化剂。
▲游书力博士
兼收并蓄：他山之石，可以攻玉
药明康德：在您取得一系列成果的成长道路上，有哪些师长或亲友给予了您特别的启迪和帮助？
游书力博士：刚上学的时候我也曾经历过一阵贪玩淘气的时光，父母和奶奶的教诲让我很早就能懂事，努力学习，希望自己能通过努力工作，为大家庭多做一些力所能及的事情。家里的两位哥哥和一个妹妹都非常努力勤奋，在自己的岗位都非常出色，成为我学习的榜样。
在高中我遇到了很好的化学老师，鼓励我参加全省奥林匹克化学竞赛并获得二等奖。所以报考南开大学时，很顺利就进入了化学系。从南开大学毕业之后，我有幸被保送到中科院上海有机化学研究所，并加入了戴立信院士的课题组。戴先生让我感受到了科研工作的极大乐趣和手性合成的巨大魅力，求学过程中我也深深感到了中国基础科学与美国等国家存在的差距，很庆幸过去这十几年来我亲身体会到了中国有机化学和其他学科基础研究的快速发展。
除了师长，学生也是优秀科研团队的重要基石。我非常有幸和许多来自全国各地的优秀学子以前工作，一方面自己团队工作的开展，另一方面，每一个研究生自己的成长也都让我欣喜不已，现在有一些已经开始了自己的独立科研工作，我也非常期待他们的科研道路顺利，做出更有创新性的工作。
药明康德：除了学术科研之外，是否有其他兴趣爱好给您带来了意外的收获？作为善于学习的科学家，除了专业书籍之外，又是否有别的书刊让您情有独钟？
游书力博士：打篮球是我最喜欢的体育运动，但由于膝盖现在不是很好，所以没有办法在参加竞技性的比赛。但我还是很享受力所能及的篮球场上的时光。我觉得篮球运动可以体现出非常好的团队合作精神，对于个人而言也是很好的锻炼，就像学习与科研一样，努力就会获得成果。
我也非常喜欢看书，不过业余可支配的时间比较有限。除了与化学相关的资料，《周易》一直是我期待仔细研究阅读的书籍，我曾经对一位后辈说，如果在荒岛搁浅有大量可支配的时间，我的首选书就是它。中国先民在几千年前用他们朴素的哲学精神，对天地万物产生了最初始的描述与解释，虽然它是一本晦涩难懂的古书，但古往今来也引发了许多学者无尽的好奇并衍生了许多研究专著。我非常希望从现代哲学的角度，探索其中的奥妙。
▲业余生活中的游书力博士
在科研以外，我也喜欢交朋友。上海有机所的丁奎岭所长常常跟我们讲，要注重交流，特别是接待学术领域的同行一定要以诚待人，这样可以开拓我们的眼界并且能有效提升我们的国际影响力。去年我主编了一本专业著作“Asymmetric Dearomatization Reactions”，邀请了很多国外著名的化学家，包括曾担任过瑞士化学会主席的Peter Kündig教授，这些也都很是得益于平时的学术交流。
药明康德：和国外的科学进步相比，您对于中国整个化学领域的发展方向有哪些期待？
游书力博士：中国不少化学合成的工作非常系统，原创实用性也很强。我们国内很多科学家在各自研究领域的研究成果，已经在全球处于领先地位。然而西方学术界拥有更大的话语权，很多时候把控着整个领域的发展方向。我特别希望中国化学家也能将自己的课题培养为全球研究热点，让其他国家学者受到启发并加入其中。
比如“催化不对称去芳构化”概念在刚刚提出的时候，受到的关注也很有限，但现在逐渐得到很多学者的认同，当然我们还有很多很多的事情要去做。我希望以后国内原创和引领全球的科学研究方向越来越多。中国科学家非常勤奋努力，现在国家政策也大力扶持基础科学的发展，药明康德这样的研发服务平台也给予了我们很多来自产业界的支持，所以我对中国化学领域发展前景感到非常乐观。
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