Nature：意外发现！皮炎免疫疗法有望治疗癌症，可以缩小肿瘤！

Nature：意外发现！皮炎免疫疗法有望治疗癌症，可以缩小肿瘤！
2018/7/21 7:30:00 学术经纬

     药明康德/报道

     在科研的道路上，随时都可能遇见惊喜。本周，来自英国、瑞士、以及意大利的一支跨国科研团队就有了意外的收获。他们发现，一类治疗常见皮肤病的药物，竟有治疗晚期前列腺癌的潜力!这个发现刊登在了最新一期的《自然》杂志上。

     我们知道，前列腺癌是男性常见的癌症。事实上，在全世界范围内，它是男性最常被诊断出的癌症之一，也是癌症致死的主要原因。这种癌症和雄激素信号通路有关，因此雄激素剥夺疗法(ADT)是常见的治疗方案。但不少患者在接受治疗后，却会出现耐药，让原本有效的疗法失去作用。这会导致癌症的进一步发展。而当病情发展到了这一地步，患者们能使用的治疗方法就非常少了。

     前列腺癌为什么会产生耐药？科学家们对背后的机制还不是非常了解。我们只知道，这和肿瘤微环境有关——在肿瘤生长的环境中，癌细胞之外的一些因素，影响了肿瘤的方方面面。它们会让肿瘤疗法失效，让癌细胞疯狂增殖。

     先前，科学家们发现一类叫做“骨髓来源的抑制性细胞”(MDSC)可能导致了前列腺癌的耐药。“在对ADT治疗没有反应的患者里，MDSC细胞的水平有所增加”，研究人员们在论文里写道。这些细胞会是前列腺癌耐药的原因之一吗？如果是，背后的机理又是怎样的呢？

     ▲在ADT疗法失效的肿瘤(蓝色)中，MDSC细胞数量明显更多(图片来源：《自然》)

     为了回答这些问题，研究人员们首先在罹患晚期前列腺癌的患者肿瘤样本中，做了进一步的分析。他们发现，依照能否从ADT疗法中受益，患者可以被分为两组：ADT疗法不管用的患者，其MDSC细胞果然要更多。同样，在多个小鼠模型中，随着肿瘤耐药性的增加，这些细胞的数目也会增加。这些结果虽然不能证实就是这些细胞导致了前列腺癌的耐药性，但至少给了研究人员们继续调查的信心。

     后续的研究则逐渐揭示了背后的原因——通常的ADT疗法是为了关闭雄激素信号通路，而MDSC细胞，则能在下游重新开启这个通路，让常规的疗法失效。这个发现也表明，这些细胞的确在前列腺癌的耐药中起到了重要作用。

     那么，这些细胞究竟做了什么坏事，才让肿瘤发生耐药的呢？通过基因分析，研究人员们发现，编码IL-23的基因活性有明显提高，而MDSC细胞就是幕后的黑手。我们知道，IL-23在免疫系统中是一个重要的信号分子。或许正是由于肿瘤微环境内的IL-23水平上升，才让雄激素通路重新活跃，让疗法失效。

     有趣的是，IL-23是一个治疗自身免疫性皮肤病(如银屑病)的靶点，目前已经有多款在研新药进入了临床试验阶段。如果能利用这些新药去抑制IL-23，是否就能束缚住MDSC细胞的黑手，重新让ADT疗法生效呢？

     ▲联合疗法在小鼠模型中对前列腺癌有明显治疗效果(图片来源：《自然》)

     果不其然，研究人员们发现，当ADT疗法与抑制IL-23的抗体联手之后，小鼠的前列腺肿瘤体积显著缩小，癌细胞的增殖也得到了控制。这些结果表明原本被用来治疗皮肤病的新药，还有逆转肿瘤耐药，协助治疗前列腺癌的潜力。

     “我们的发现找到了激素信号和免疫系统之间的一个重要互动，”该研究的作者之一Johann de Bono教授说道：“我们相信能利用这个发现，逆转前列腺癌对激素疗法的抵抗，增强常用前列腺癌疗法的效果。”

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