Cell:又一种“不可成药”的蛋白靶点有望被攻克!
2018/7/31 7:27:15 学术经纬

    

     药明康德/报道

     每一款新药的问世,都离不开对疾病机理的深度认识。我们知道,当下绝大部分的新药靶点都是蛋白质,但并不是所有的蛋白质都能成为药物分子所针对的对象——限于技术能力,对于那些无法通过药物针对的蛋白,我们只能无奈地给它们加上“不可成药”的标签。

    

     最近,顶尖学术期刊《细胞》在线发表的一项研究,则让一类原本“不可成药”的重要蛋白摘掉了这个标签。不少研究人员指出,该发现有望在全新的领域带来寻找新药的浪潮。

     这一类蛋白叫做磷酸酶,在细胞的信号通路中起到了关键的作用。在这些通路里,蛋白质的“磷酸化”就好像是一个开关,决定了通路的开启与关闭,这离不开蛋白质上对磷酸基团的添加与清除。前者是一种叫做“激酶”的蛋白质的工作,后者则是磷酸酶的工作范畴。

    

     ▲本研究的通讯作者Anne Bertolotti博士(图片来源:MRC Laboratory of Molecular Biology)

     “靶向激酶像是靶向油门,而靶向磷酸酶则像是靶向刹车。通过抑制磷酸酶,我们有望能延长信号通路的活跃时间。这可能在细胞里用更为安全的方法改变信号通路,并协助带来副作用更小的新药。” 该研究的通讯作者Anne Bertolotti博士说道。

     但靶向激酶和靶向磷酸酶,是截然不同的两种工作:激酶的种类有很多,且来自不同的蛋白家族。因此,它们各自具有一些独特的结构特征,容易被药物分子逐个击破。磷酸酶则不同——人体中大约有200多种磷酸酶,但他们的结构都非常接近。也就是说,抑制一种磷酸酶的药物分子,也有可能会对其他磷酸酶产生抑制的效果。这样的药物分子会带来极其严重的副作用,甚至会造成细胞死亡。

     也正是因为这样,磷酸酶才被认为不具有“可成药性”。

    

     ▲本研究的图示(图片来源:《细胞》)

     但英国剑桥MRC实验室的科学家们则决心挑战这个难题。他们开发了一种“表面等离子体共振”平台,期望通过其强大的检测能力,筛选出能特异性抑制某个磷酸酶的小分子。随后,研究人员们会把筛选出的小分子在细胞与动物中进行后续的测试,验证它的成药潜力。

     在这项研究里,科学家们首先针对的是一种叫做PPP1R15B(下称R15B)的特殊磷酸酶。通过筛选,他们找到了一种叫做Raphin1的分子。后续研究表明,它只会抑制R15B,却不会抑制关系紧密的R15A,证实了这款分子的特异性。

    

     ▲在亨廷顿病的小鼠模型中,疾病相关的亨廷顿蛋白(绿色)有着大量积累(图片来源:Krzyzosiak et al./ Cell)

     而在亨廷顿病的小鼠模型中,这支团队进一步检验了这款磷酸酶抑制剂的治疗潜力。他们发现,Raphin1通过口服,能穿透血脑屏障,在小鼠的神经元里减少疾病相关蛋白的积聚。研究人员们说,这是因为通过抑制这款磷酸酶,细胞内的生理活动有所放缓,这给了它们更多的时间去清除有害的蛋白质。

    

     ▲这款磷酸酶抑制剂,显著减少了亨廷顿蛋白(绿色)积聚(图片来源:Krzyzosiak et al./ Cell)

     “几十年来,我们都无法选择性地靶向磷酸酶,对于这些蛋白的研究远远落后于激酶。磷酸酶也往往被认为是‘不可成药’,”Bertolotti博士说道:“我们的新系统只是迈出的第一步,我们希望通过解决这一问题,我们能促进磷酸酶领域的研究,激励新药开发。”

     我们期待这项研究能为磷酸酶的新药研发带来变革,让更多新药问世,造福患者!

     点击“阅读原文”,即可访问原始论文页面。

     参考资料:

     [1] Target-Based Discovery of an Inhibitor of the Regulatory Phosphatase PPP1R15B

     [2] New system can identify drugs to target 'undruggable' enzymes critical in many diseases

     [3] Phosphatases in Line for Target-Based Discovery

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