今日《细胞》重磅：诺奖级研究再获进展！科学家们有望带来新型癌症免疫疗法
2018/11/30 7:30:00学术经纬 学术经纬

     ▎学术经纬/报道

     今日，顶尖学术期刊《细胞》上刊发了一篇可能有着重要医学转化意义的文章。由两名法国科学家领导的一支科研团队开发出了一款全新的癌症免疫疗法。在早期临床试验里，它取得的成果令人充满期待。

     什么是免疫疗法？

     2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予了两名在癌症免疫疗法领域做出开拓性工作的科学家，以表彰他们在这一革命性抗癌疗法的研发中所做出的贡献。

    

     癌症免疫疗法的机理很好理解。在人体的免疫系统里，T淋巴细胞能够对癌细胞发起攻击。但T细胞上有一些抑制性的受体，它们就好像是刹车一样，会抑制T细胞的活性。狡猾的癌细胞敏锐地发现了这点，会分泌一些与这些受体所结合的物质，“踩下刹车”，束缚住T细胞的手脚。而免疫疗法则能解除这种束缚，让T细胞恢复对癌细胞的攻击能力。

     作为一种革命性的抗癌疗法，免疫疗法有两个特性：一方面，免疫系统会对癌症产生“记忆力”。一旦产生效果，就可以长期生效。一些接受了治疗的患者，已经10年无癌，临床上等同于“治愈”；但在另一方面，免疫疗法也不是万能药。据统计，只有大约20%的患者能从免疫疗法中获得长期的收益。对于大部分患者来说，效果其实并不显著。

     这就不难理解，为何目前诸多科学家和新药研发人员正在不断开发新的免疫疗法，以求造福患者。不幸的是，新药研发并非坦途。一些原本被寄予厚望的新药，也在临床试验中遭遇滑铁卢。

     新型免疫疗法

     失败并没有阻碍创新的步伐。昨天，我们报道了一种免疫疗法的潜在新机制。在今天的这篇文章里，一种新的免疫疗法组合浮出水面。

    

     这一疗法背后的关键，在于一种叫做NKG2A的受体分子。它在T细胞和自然杀伤细胞(NK cell)表面有大量表达，而NKG2A与配体的结合，则会抑制T细胞和自然杀伤细胞的功能。

     这就很类似我们上面提到的免疫细胞“刹车”了。同理，如果能抑制NKG2A与配体的结合，就有望释放免疫细胞的活力。顺着这一思路，研究人员们先做了一个体外实验。他们发现，单独使用NKG2A抗体或PD-L1抗体，都能提高免疫细胞的活性。而两者一起使用，则能起到明显更出色的效果。

    

     ▲联合使用NKG2A抗体和PD-L1抗体，能够显著延长小鼠生命(粉色)(图片来源：参考资料[1])

     随后，研究人员们又在小鼠模型里进行了测试。这一次，单独使用NKG2A抗体没有起到任何效果，小鼠的生存率和对照组差不多。而单独使用PD-L1抗体则能拯救大约40%小鼠的生命。

     有趣的现象来了。当NKG2A抗体与PD-L1抗体联合使用后，这一数字从40%猛增到了75%，几乎翻倍!这一结果也表明，NKG2A抗体与经典的肿瘤免疫疗法有望形成协同，产生1+1大于2的效果!

     临床试验

     在这些积极结果之下，科学家们决定将这一策略应用于人类癌症患者的治疗。但在这之前，我们还需要开发相应的药物——显然，用于小鼠的抗体，不能直接用在人类患者身上。通过一系列设计与改造，一款叫做monalizumab的抗体诞生了。它对于人类的NKG2A有极高的特异性。

     在体外实验中，这一抗体展现出了所预期的效果，有效提升了T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤能力。于是，研究人员们注册了多项早期临床试验，主要目的是评估安全性，而疗效也被纳入了考量。

    

     ▲多项临床试验正在进行中(图片来源：clinicaltrials.gov)

     截止到2018年3月9日，共有31名鳞状细胞头颈癌(SCCHN)患者接受了治疗。这些患者被分为多组，分别接受不同剂量的monalizumab。此外，他们还接受了cetuximab的治疗，这是一种EGFR抑制剂，已获批治疗头颈癌。

     在论文里，科学家们分析了其中26名患者的临床数据(另外5名接受治疗的时间较短，还无法评估)。研究表明，药物的耐受性较好，没有出现严重的副作用。

    

     ▲研究的整体疗效不错(图片来源：参考资料[1])

     而在疗效方面，科学家们也观察到了可喜的进展。26名患者中，有8名取得了部分缓解，超过30%。有14名患者的疾病得到稳定控制，超过50%。其中，更有一名患者的病灶完全消失!

    

     ▲一名患者的病灶消失了(图片来源：参考资料[1])

     从历史数据上看，monalizumab与cetuximab的组合也要优于cetuximab单独治疗。

     值得一提的是，这些患者中，不少之前曾接受过现有免疫疗法的治疗，效果不佳。临床试验中展现的疗效，彰显了靶向NKG2A进行治疗的可行性。

     总结

     研究人员们在论文最后指出，NKG2A抗体是一种充满潜力的免疫检查点抑制剂，能促进T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤能力。这有望和现有的免疫疗法产生互补，更好地治疗癌症患者!

    

     ▲本研究的图示(图片来源：参考资料[1])

     参考资料：

     [1] Pascale André et al., (2018), Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.014

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