精准医学：是变革，还是新壶装旧酒
2015/6/20 健康报
精准医学的概念不是美国总统奥巴马首次提出的，却因他的大名而成为2015年医学界最热的关键词。今年，各种形式的医学学术会上，精准医学都成为必不可少的“座上宾”。
什么是精准医学？
——在生命科学和医学实践所处的重要转折点上应运而生
2015年1月20日，美国总统奥巴马在美国国会作国情咨文报告时提出精准医学一词，迅速成为新年伊始世界各国关注的热点。很多人不禁要问，奥巴马口中的精准医学长什么样子？为什么要在这个时候启动精准医学计划？
事实上，2011年，美国科学院研究理事会就发布了一份长达100余页的研究报告。其中提出，“迈向精准医学——构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法”，第一次明确提出了精准医学的概念，并系统讨论了为实现该目标需要开展的核心任务。
虽然对精准医学的理解，“一千个人心中有一千个哈姆雷特”，但“迈向精准医学”报告大致梳理出了美国版精准医学的脉络：构建基于生物学大数据的生物医学研究知识网络，建立新的疾病分类体系，从而定义新型疾病或对疾病进行分子分型和药物分层，进而实现疾病的精确诊断和准确治疗。
据介绍，上世纪90年代初，美国主导的国际人类基因组计划启动，目标是测定人类拥有的遗传信息载体DNA上30亿个核苷酸的排列顺序。2003年4月15日，人类基因组序列图宣告绘制成功。随后，一系列相关研究渐次展开。然而，在基因组测序工作迅速推进的同时，研究者也逐渐认识到基因组知识的局限性。在人类基因组草图发表的第10个年头，美国《科学》杂志登载了一篇题为《等待革命》的评论文章，其主要观点是“人类全基因组序列的测定并没有带来基础医疗方面的重大进展”。
中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所吴家睿教授在今年5月发表在《生命科学》杂志上的文章里称，面对当前生物医学领域亟待解决的生理和病理的复杂性问题，有人看到了挑战，有人看到了机会。精准医学就是在生命科学和医学实践所处的重要转折点上应运而生的。
在2015清华大学精准医学论坛上，中国工程院院士、中科院生物技术专家委员会主任委员杨胜利表示：“21世纪初，美国人提出的转化医学概念受到各个国家的重视，而实现转化医学需要医学模式的转变以及医疗改革的推动。奥巴马在推动医疗改革方面困难重重，转化医学受到的争议也颇多，而精准医学正是转化医学的目标。从转化医学到精准医学，奥巴马用新的理念使自己有了台阶下。”
事实上，奥巴马在美国国会作国情咨文报告时也表达了通过推动精准医学，实现医疗控费的期待。“由于利用个体基因信息能有效找到患者病因，因此可以省下目前花在无效药物上的数百亿美元。”
第三次医学革命？
——经验医学、循证医学、精准医学代表了人类对疾病认识不断深入的过程，三者不能互相替代
精准医学计划一经推出，在得到极大关注的同时，也惹来众多非议。一些科学家认为，精准医学只是对个体化医疗概念的包装，因为奥巴马的提出而有了影响力，似乎也有了“理论依据”。
回顾历史，历届美国总统似乎都发起过类似的“运动”，例如尼克松提出“向癌症宣战”，克林顿提出“人类基因组计划”等。或许正是由于这些计划至今没能给人类对抗疾病带来太大帮助，美国公众对于总统们提出的口号就自然而然地打了问号。
根据白宫披露的精准医学计划详情，美国财政计划在2016年拨付2.15亿美元用于精准医学。其中，约有1.3亿美元用于美国国立卫生研究院开展大规模队列研究；1000万美元投入美国食品药品监管局用于获取新的专利和推进高质量数据库的开发，以保证监管机构在精准医学和公共医疗保健方面的研究需求；7000万美元资助美国癌症研究中心，用于肿瘤基因组学研究，开发更加有效的肿瘤治疗方法；500万美元投入健康和人类服务局，用于制定一系列的标准和要求，以保护隐私和跨系统数据交换安全。
中国科学院院士、遗传学家贺林认为，从精准医学计划的详细方案看，它更像是对国际人类基因组单体型图计划、肿瘤基因组变异图谱研究计划等一系列原有计划的重新组合和叠加，从而树立一个工作标准和新目标。
“精准医学是基于工具的概念，因此能迎来新的科学时代。”北京天坛医院副院长王拥军在接受采访中提出，精准医学代表了第三次医学革命的到来。他还引用了物理学家弗里曼·戴森的一段话来表达自己的观点：“新的科学方向常常源于新的工具，而不是新的概念。概念驱动的科学革命只是用新方法解释旧事物，而工具驱动的科学革命是去发现需要阐明的新事物。”
在王拥军看来，医学可以分为3个时期，即经验医学时期、循证医学时期和精准医学时期。其中，循证医学又可以划分为两个时期。前一个时期是对循证医学的过度追捧，教条主义，最终发现相同的疾病给予相同的治疗，结局并不相同。此后基于对于医学的理解加深，对于病人的分层越来越细，进入了“个体化医学”时代。
“经验医学、循证医学、精准医学代表了人类对疾病认识不断深入的过程，三者不能互相替代。”王拥军直言，精准医学不是完全的个体化医疗，两者的最大差异就在于前者利用工具更多，主要包括组学、影像以及数据，而个体化医学往往更多依赖于组学研究。
“精准医学不单是概念和理论，它是现实可及的。”中国工程院院士、中日友好医院院长王辰在高科技医学发展与互联网医疗高峰论坛上表示，精准医学的核心目的与药物基因组、个体化医学一脉相承，即实现疗效最大化、损害最小化以及资源最优化。
考虑到精准医学需要以个体为中心，整合不同数据层的生物数据库，以及高度关联的知识网络，吴家睿指出，精准医学是一个有着丰富内涵的复杂概念，不能简单等同于个体化医学，就像中医是个体化医学，但不是精准医学。基因组测序是实现精准医学的主要任务之一，但不能把实现精准医学局限于基因组测序。另一方面，要认识到精准医学将对生物医学研究和医疗实践产生重大影响，有可能改变人类维护健康和抗击疾病的传统模式。
精准如何实现？
——当前，精准医学就是大数据与组学两大科学前沿的交汇
为何学界对精准医学理念如此推崇？中国科学院院士、生物信息学家陈润生认为，主要有两个方面的原因。一是近年来基因组学的发展，让人们相信通过基因能够了解疾病的分子本质和原因，对疾病的诊疗可以做得更精准。二是随着精准医学的发展，未来有望对当前医学产生本质上的变革，即从疾病的诊断治疗前移至对健康个体的评估、预防和保健，甚至产生与医疗体系并驾齐驱的新健康产业。
如何实现精准医学？陈润生表示，精准医学有两个重要的基石。一是以基因组为代表的组学研究的发展，包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等，以及与此相伴随的大数据研究，包括方法、策略、理论等。二是在了解组学知识的基础上，打通基因型和表型的关联，其中重要的工具就是生物信息学，包括生物网络和系统生物学等。“当前，精准医学就是大数据与组学两大科学前沿的交汇。”
“在这两个方面，我们还面临非常多的挑战。”陈润生举例说，当前在组学中最大的挑战来自基因组中的“暗信息”，即那些被检测到，却不知道其功能的遗传信息。目前在人类30亿个遗传密码中，真正被人类了解、受“中心法则”支配的遗传信息仅有3%。虽然目前绝大多数非编码序列的生物学作用是未知的，但从进化生物学、比较基因组以及非编码RNA的研究来看，这部分遗传密码与人类健康同样密切相关。
有研究显示，一类非编码序列RNA PCGEM1可导致前列腺癌，非编码序列RNA his-1可导致白血病，非编码序列RNA MALAT-1可导致非小细胞肺癌。此外，一组非编码序列RNA H19与P53类似可发挥抑癌作用。据陈润生介绍，从2001年～2010年的10年间，《科学》杂志曾经6次将非编码序列、非编码基因以及非编码RNA作为重要的科学问题予以关注。“这意味着人类基因组中未知的大量遗传密码，同样执行着重要的生物学功能。这也说明，就精准医学的重要支柱——组学而言，我们还有太多的未知有待发现。”
在大数据方面，同样面临很多科学问题。陈润生表示：“大数据分析人员最头疼的是，从大数据中挖掘共同疾病中不同个体的特异性，以及不同疾病中群体所具有的共性。”例如对特殊肿瘤的研究，能取得的样本只有几十个或者几百个。用这样少的样本体系，去评估一个人群的疾病特征，就是一个不完备的数学问题。不仅如此，由于肿瘤、心脑血管疾病等都是多基因疾病，所取样本中患者的基因变异不完全相同。如何对类似的“大数据、小样本”进行分析，找出其中的数学规律，实现精准诊疗？这就需要建立新的数学模型以及理论分析体系。
正因为人类生命的复杂性，在《细胞》杂志2014年3月为纪念创刊40周年发行的专辑中，美国著名肿瘤生物学家R.Weinberg发表题为《完整的循环——从无尽的复杂性到简单性再回到复杂性》的评论文章指出，过去40年里，从事肿瘤研究的科学家，从最初面对无数难以理解的病理现象的困惑，到树立还原论必胜的信念，再到最近几年重新面对肿瘤这个疾病的无尽复杂性。
中国精准医学路在何方
对于轰轰烈烈的精准医学，正处在科学体制变革中的中国，到底跟还是不跟？怎么跟？在无数次头脑碰撞、智慧激荡中，我国精准医学的前进道路和发展方向也被初步勾勒了出来。
目标 要立足大健康
“中国要有自信，应该有我们自己的思考。”在2015清华大学精准医学论坛上，中国工程院院士、生物芯片北京国家工程研究中心主任程京的一席话，代表了中国科学家的态度：杜绝盲目跟风，制订中国版精准医学计划。
对于精准医学的理解，中国与美国有很大差异。该论坛上，中国学者将精准医学定义为，集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴。
可以看出，中国的精准医学更加宽泛，不局限于基因组、蛋白质组学等分子层面，且加入了其他科技以及传统医学，并把有效与安全、经济，个体和社会效益放在同等重要的位置。
“中国的疾病谱与美国有巨大差异。”程京说，在肿瘤领域，中美之间也存在癌种差异。中国工程院院士、中国医学科学院副院长詹启敏在发言中提到，西方国家的高发癌症是胃癌、前列腺癌、乳腺癌等，但我国除肺癌外，主要癌种为肝癌、胃癌、食管癌、结石肠癌等。
“因此，我们需要拟定中国版精准医学疾病范畴，不仅包括肿瘤，还包括糖尿病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病在内的慢性病。”首都医科大学北京天坛医院副院长王拥军说。
其次，中国需要在医疗产品方面实现国产化。程京说：“如果我们的精准医学就是简单地买国外的仪器和试剂来照着做，那么当人家的工业再上一个台阶时，我们将一无所获。那将是一件很可怕的事情。”此外，还要从医疗本身拓展为对疾病的预防及对健康的管理。
精准医学也不应仅仅以测序为导向。中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛说：“环境与人体健康的关系相当密切，除测序技术外，表观遗传学、蛋白质修饰等层面的因素也需要作为技术手段，融入中国版精准医学计划。”
“最后需要明确的是，精准医学并不能解决所有问题。”曹雪涛说。
现状 不是从零开始
精准医学对中国而言，并不是一个新事物。从概念提出后中国科学界的反应速度和阶段性成果，就能看出我国在这一领域的积淀。
在美国精准医学计划提出3个多月后，王拥军在接受采访时，向记者展示了完整的中国脑血管病精准医疗路线图，其中对卒中领域精准医学的总体目标、重点任务和具体工作均有具体阐述。从以图表形式绘制的路线图中，记者看到，整体研究框架覆盖卒中基因蛋白组学研究、卒中多模影像研究、卒中神经连接组研究、卒中分层疾病管理研究、卒中大数据与大队类平台建设研究5大方面。而在上述领域对应的“产品及转化”计划中，则罗列了包括脑小血管病影响预警软件、数字化血流动力学分析软件、医疗健康大数据大平台等20余个成果产出。
在基因检测产业方面，程京曾以《基因检测产业准备好了吗》为题，梳理了我国在基因芯片检测技术方面积累的成果。例如，结核病菌快速诊断，结核耐药、乙肝耐药检测，宫颈癌诊断以及细菌耐性诊断方面已经走在了世界的前列。在抗栓治疗的个体化用药指导、遗传性耳聋筛查、亚健康人群的疾病风险分析等方面，中国在基因芯片检测方面也取得了重要进展。
在外科手术领域，中国工程院院士、浙江大学附属第一医院院长郑树森称，中国的肝脏移植位列世界第二，肝移植过程中的胆管重建、血管重建等技术，是中国式精准医学的典范。
在整个精准医学研究平台建设方面，北京大学生命科学院张泽民教授在精准医疗与基因测序大会上透露，北京大学将成立精准医学研究中心，主要包括肿瘤、血液病、肾脏病、生殖遗传病、精神病5个领域，对其进行大数据收集与挖掘，细胞动物模型研究，生化、化学、小分子研究，生物信息统计分析以及基因组技术研究等。
作为我国基因测序产业的旗舰型企业，华大基因运营的深圳国家基因库正在搭建。而作为集合生物资源样本库以及基因信息数据库的国家级平台，2011年10月已由国家发改委、财政部、工业和信息化部以及国家卫生计生委4部委批复筹建。2017年，该基因库计划建成，从而实现对基因信息数据总量达1Eb的访问支持，完成3000万份可溯源性生物样本的存储。
途径 科技政策将有倾斜
有媒体在报道中称，国家将在2030年前投入600亿元用于实施精准医学计划。而在采访中，透露这一信息的王拥军直言，这一数字只是一些科学家的建议，国家相关部门并未确定。
即便如此，国家对精准医学的重视程度是无忧毋庸置疑的。
“当前美国面临医疗费用危机，亟待解决的是控费问题。而我国面对的是基本医疗问题，比如盲目就医和医疗信息不对称。因此，我国实施精准医学更重要的意义在于减少过度医疗和无效医疗。从我国战略需求角度，必须以更加积极的态度，快速进行新技术的布局。”在今年5月召开的精准医疗时代的计算革新研讨会中，科技部社会发展科技司生物技术与医药处处长张兆丰表示，虽然目前国家对于精准医学的投入没有明确的预算，但可以肯定，在当前科技计划(专项、基金等)管理改革的背景下，会侧重于对精准医学的相关研究给予资助。
据张兆丰透露，在今年4月由国家卫生计生委和科技部举办的精准医学专家研讨会上，来自生物医药、生物信息大数据和临床医学等领域的专家，已经基本达成共识，即发展精准医学已成为我国医学科技发展的战略重点。
国家卫生计生委科教司司长秦怀金在参加2015清华大学精准医学论坛时，也明确表态：“目前，国家卫生计生委和科技部正在准备精准医学计划工作，待完善后会上报国务院，也希望将精准医学列入国家‘十三五’科技发展重大专项中。”
在张兆丰看来，当前我国已经进入“知识大发现、应用大发展”的时代，因此推进精准医学的思路应该聚焦于大整合、大协同和大转化。其中，大整合就是要依赖大规模人群队列研究、大数据交汇、组学和个体医疗信息融合，发展精准医学；大协同则需要搭建临床、生物、信息等各方面协同研究的平台；大转化则是强调政、产、学、研、用联合，让医学科技进步真正惠及千家万户。
出路 需要国家意志推动
精准医学是医学科学发展的必然结果，其走向必定是体现国家意志的。对此，几乎所有专家都有相似观点。
“我国要发挥新型科技体制优势，以国家高度和国际视野，确立共性重大目标，将精准医学上升为新时期中国医学界集体攻关的领域。”曹雪涛多次提出，中国版精准医学既要把握国际发展大势，更需结合中国国情，在凝练重大目标、确定攻关内涵、明确工作重点、运用技术手段等方面对当前风靡全球的精准医学有所改良和改进，在这场新时期的世界医学竞争中占领发展先机和取得引领性的医学成就。
中国工程院院士、中日友好医院院长王辰提出，我国在政府层面上，应该协调多部门合作，促进精准医学体系建立，关注民生健康问题，引导药品生产厂家进行个体化医疗的前期研究。医院管理层面上，从临床路径上，充分利用现代医学发展的新技术构建新医疗秩序；由医生与药物遗传背景的药剂师共同搭建个体化医疗平台，对不同基因型的患者提供个体化诊断及精准药物治疗；在评价体系中纳入精准医学概念，改变目前对临床用药的粗放式管理模式。
在医学教育层面上，专业教育要充分做好应对医学方式改革的知识准备，促使更多医务人员了解精准医学的优势，推进个体化治疗；在医学研究层面，要建立精准医学的基础研究与临床研究、大型队列研究、大数据研究、生物标本库积累，以及中国人特异性遗传资料的积累。
在医保及商保层面，应将精准医学纳入支付环节管理；个体化药物治疗相关的基因检测项目，应积极被医疗保险部门采纳；医生在实施有关药物治疗前，应首先进行基因检测，以预判药物疗效、预估药物风险、决定药物剂量、节约医疗成本。
文/健康报记者 王 丹
图/CFP供图
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