原研与仿制，不能忽视的平衡
2018/8/21 17:06:15 健康报
在任何一个制药产业较为完备的经济体内，如何平衡创新药与仿制药之间的关系，都考验着行业管理者的政策智慧。2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》指出，对已经批准上市的仿制药，按与原研药质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价；自2017年年底开始，我国陆续公布了数批已通过一致性评价的仿制药品种。在此过程中，业内各方对于如何平衡原研药和仿制药的思考和讨论也越来越热烈和深刻。
大国迈向强国路程艰难
众所周知，新药研发十分“烧钱”。根据相关统计，一个新药研发成功平均需要投入10年~15年的时间、10亿美元~15亿美元的资金；因此，新药研发必定是一个高投入、高风险、高回报的行业领域。而仿制药的研发投入则相对要小得多，平均需要2年~3年时间、几百万美元资金。
在一个知识产权保护制度、制药产业体系健全完善的国家或地区，针对一款成功的专利药品，一般在其专利到期前数年就会有仿制药生产企业开始布局研发；一旦其专利保护到期，市场上就会有更多同类仿制药供给，进而促使药品价格整体出现大幅下降，降低社会的医疗卫生费用负担。
但我国医药产业和药品监管都经历了一个从无到有的发展进程，新中国成立以来的数十年间，我国虽然逐渐拥有了数量庞大的制药企业、品种丰富的药品种类，但由于长期以来研发能力的“积贫积弱”，我国在新药研发方面的成绩一直乏善可陈，国内生产的绝大部分药品均为仿制药，而且仿制药的药品质量参差不齐，整体处于较低水平。我国也因此一直被称为制药大国而非制药强国。
到底何谓仿制药？仿制药与原研药之间存在怎样的关系？顾名思义，仿制药是指对过期专利药品的有效成分进行复制，又称为通用名药物，无专利保护期、无通用名。著名药学专家孙忠实表示，仿制药是与原研药在活性成分、质量疗效、剂型规格、用法用量、安全性等方面均相同的一种复制品；仿制药是医疗保健可持续发展的关键，其全球市场的平均占有率约为80%，“仿制药的核心理念是解决公众用药的可负担性和可及性问题”。
在我国，过期专利药被惯称为原研药。由于质量和疗效上的差异，我国生产的为数众多的仿制药并没有从根本上得到临床认可，无论是在临床替代还是在价格竞争方面，都没有对原研药形成应有的挑战。天津市泰达医院肾内科主任李青表示，我国仿制药的质量问题是一个由于药品标准过低而造成的历史遗留问题。
仿制难以真正向原研看齐
李青用一个临床实例阐述了原研药与仿制药在疗效方面的差异。一位60多岁的女性高血压患者，长期服用两种仿制药控制血压，但效果并不理想，就诊时血压达到180/100毫米汞柱；李青在治疗时并没有对患者的用药种类作出调整，仅将两种药品换为原研药，就实现良好的血压控制效果。“但后来这位患者两次因高血压眩晕送至急诊急救，第一次因为血压平稳后擅自停药，第二次因为又将原研药换成了仿制药。患者表示停药、换药的原因是原研药价格较高，但两次急诊急救的花费早已超出坚持服用原研药的费用。”
近年来，我国下决心提高药品注册标准，创新药物重“新”、仿制药求“同”，同时强力推动已上市仿制药开展质量和疗效一致性评价。孙忠实表示，这对于我国降低医疗费用支出，提高药品可及性、提升医疗服务水平等具有重要的经济价值和社会效益。
但需要指出的是，仿制药并非、也很难实现与原研药完全一致。孙忠实表示，在仿制药的研发生产过程中，允许使用与原研药不同的盐、酯等复合物，允许使用不同的崩解剂、助溶剂、防腐剂等辅料及不同的生产工艺；因此，虽然二者有效成分具有相同的分子结构，但在晶型、粒度等方面仍然存在质的差异。李青表示，原料药的差异也会影响药物的疗效和安全，比如药物的多晶型往往有不同的理化特性，直接影响原料药和药品的生产制造过程、稳定性和溶解度，从而间接影响药品的安全性和疗效。
“除此之外，比较宽松的审批标准也是仿制药生产的一个先天不足。”孙忠实表示，根据国际惯例，为加快仿制药的审批上市进程，仿制药无需经过专利药研发过程中的大规模临床试验等环节，而是在一定数量(通常为18例~24例)的健康受试者中开展生物等效性研究，以证明其与过期专利药品具有相同的质量和疗效。
根据我国药品监管部门发布的相关技术指导原则，生物等效性研究可用于化学药物仿制药的上市申请，是比较受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究；化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性的方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数几何均值比的90%，置信区间在80%~125%的范围内。孙忠实表示，平均生物等效性的研究方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
生物等效不等于治疗等效
“种种条件的限制决定了仿制药生物等效并不等于治疗等效。”孙忠实表示，由于受试者人数较少、临床研究有限，且健康受试者与患者的生理状态存在差异，药代动力学与生物利用度差异可能被较少的样本数和较大的个体误差所掩盖。通过一致性评价，证明仿制药的质量水平能够达到以参比制剂为基准的可接受偏差范围内，大多数通过评价的仿制药是可以替代原研药使用的；但也存在一些治疗指数狭窄、需要进行治疗监测的药物，老年人等高危患者、病情不易控制的患者、部分特殊病种等不适合替代用药的特殊情况。
孙忠实介绍，尽管仿制药的市场占有率已经超过80%，但美国药品监管部门制定了一套严格的评价标准，只有在确认与参比制剂具备临床等效性时，仿制药才能在临床上替代原研药使用。“美国家庭医师学会发布的《针对仿制药的白皮书》，用事实说明了原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其在治疗危急患者和危急疾病时不可作强迫性替代。”
国际权威学术期刊《JAMA》曾发表过一项关于心血管病药物原研药和仿制药的临床评价，针对仿制药是否可以替换原研药，43名评价专家中，有53%的人持否定态度，28%的人鼓励替换，19%的人表示无意见。
孙忠实表示，推动仿制药对原研药的临床替代，总的态度应该是积极而慎重。“这件事情应该给各方以发言权，药品监管部门在更多可靠研究的基础上宣布药品可替代或不可替代；医师可以根据专业判断在处方上写明不可替代；药师则要积极推荐仿制药替代，除非药品被宣布为不可替代、医师或患者拒绝、仿制药价格高于原研药等，同时患者有权拒绝仿制药替代。”李青同样表示，在原研药和仿制药的选择上应从临床实际出发，既不能盲目排斥仿制药，也不能因为原研药价格较高就取消原研药。
两条发展主线不可偏废
如何提高仿制药的整体质量，是我国仿制药在发展机遇期面临的最大问题。孙忠实表示，仿制药一致性评价决不能沦为一次性评价，其质量管理应贯穿产品的整个生命周期，确保质量一致性需建立长期的质量监督机制。“一致性评价是起点而非终点，是为提高药品质量来补课而不是成为涨价的理由。通过一致性评价的药品，只是获得了市场准入资格，还应继续开展临床研究，特别是头对头随机对照研究，用更多的循证医学证据夯实产品的有效性和安全性。”
我国制药产业以仿制药生产为主，产品重复率高、产能过剩，竞争过度而利润率低下。中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会市场准入高级总监朱波表示，开展仿制药一致性评价对推动我国制药产业发展具有重要意义。从国内来看，鼓励生产高质量仿制药的企业在良性竞争中取胜，加速行业分化并提高仿制药市场集中度，可以打破现存的多小散乱状态，恢复合理利润空间；从国际来看，满足国际标准及要求，可以共享国际市场更大的“蛋糕”，从仿制药大国转型为仿制药强国。
为加快推进仿制药一致性评价，我国对于通过一致性评价的仿制药，在集中采购、医保支付、临床使用等方面制定了一系列鼓励政策。在市场准入方面，朱波建议，对已通过一致性评价的仿制药实行直接挂网采购，同时对这些药品在质量稳定性、供应保障等方面设置2年观察期，“这些药品需要一定时间来证明其质量能够保持稳定，并且能够确保医疗机构的持续供应”。在仿制药一致性评价工作进行过程中，仍按不同厂牌制定医保支付标准；同时建议完善橙皮书中治疗等效性代码及制定药师实施仿制药替代的原则。
“原研与仿制是制药产业健康发展的两条主线。”朱波表示，国家政策的制定应更加注重平衡二者之间的竞争与合作。专利有效期内，原研药独占市场，利润和投资回报率有所保障，创新企业才能有大量投入和积极性研发新药；专利到期后，仿制药进入市场，加快审批及价格竞争，提高药物可及性，可促进仿制药厂生产和销售更便宜的仿制药。
文/健康报首席记者 刘志勇
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