创新药出海 任重道远
2021/7/23 21:22:16 健康报

     近年来,随着我国制药产业的不断发展,创新药的研发与生产逐步与国际接轨。14亿人口的庞大市场和亟待释放的“知识红利”,孕育出一批立足本土、面向全球的创新药企,“中国方案”也逐步走向国际。

     但是,受新冠肺炎疫情和错综复杂的内外部环境、文化差异等因素影响,国产药出海征途屡屡受阻,康柏西普就是其中之一。近日,康弘药业停止了在30多个国家和地区进行的康柏西普Ⅲ期临床试验。康柏西普是中国眼科领域唯一一个自主研发,并在国内成功上市的生物创新药,上市7年来,累计注射超过150万次。即便如此,康柏西普仍面临重重阻碍,成为在近期全球3000余个暂停或取消的临床试验中,具有代表性的品种。

     遇到挫折 Ⅲ期临床试验影响因素众多

     据康弘药业相关负责人介绍,康柏西普海外多中心临床试验是严格按照药物临床试验管理规范(GCP)及欧美注册法规开展的“双盲试验”。因此,揭盲之前无法预知试验结论。

     “该临床试验已耗时近5年。试验结论需在完成核心治疗期后,由第三方机构统计得出。这需要第三方机构花费数月时间,对庞大的数据进行全面梳理并锁库,再由独立统计机构进行数据揭盲和统计分析,才能得出最终结论。因此,康弘药业直到今年的4月上旬,才得到独立统计方关于试验结论的报告。在征得这项试验的科学指导委员会意见后,康弘药业不得不做出停止试验的决定。”该负责人介绍说。

     Ⅲ期临床试验受阻的原因是多方面的。中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖分析,康柏西普海外试验委托给了美国第三方机构。在试验中,很多因素不受申办方控制,如受试者脱落、访视是否及时等。

     康弘药业提供的资料显示,疫情期间,各国时断时续封闭城市,多家康柏西普临床试验中心也因此关闭,造成大量受试者脱落、失访、超窗。

     同时,康柏西普试验用药在国内生产,须先从成都转至英国,再从英国运到美国、新加坡,最终分送到各试验中心。疫情期间,国际航班时有中断,大大增加了药品质量控制和临床试验检查、稽查的难度。

     七年沉淀 成就国产更优眼科产品

     康柏西普是康弘药业历经10年潜心研发,投入近10亿元,国内极少的自主创新产品。其国际通用名“Conbercept”于2012年获得世界卫生组织(WHO)批准,被收录到WHO第67期药物信息目录,成为中国第一个拥有完全自主知识产权的国际通用名生物制品。

     康柏西普的作用机制是通过阻断由血管内皮生长因子介导的信号传递,抑制病理性新生血管生长,改善血管渗透,从而有效治疗湿性年龄相关性黄斑变性,继发于病理性近视的脉络膜新生血管性病变,糖尿病性黄斑水肿等。

     康柏西普上市后,因其良好的安全性、显著的有效性和经济性,惠及大量患者。因康柏西普而衍生的产业链,也带来了良好的经济效益和社会效益。

     不仅如此,康柏西普的上市,还打破了国外技术壁垒和市场垄断,迫使生产同类产品的国外企业在药品专利期内,主动大幅降价。此外,康柏西普进入国家医保目录和国家基本药物目录,极大地提升了患者疾病治疗的可及性,减轻了患者的医疗负担。

     康柏西普还被评为中国眼科学十大科技突破之一,与中国最具临床价值的创新药一起,成功入选国家“973”计划项目、“十一五”及“十二五”国家重大新药创制科技专项,因此也被业界称为国家实施“创新驱动发展”重大战略的代表性成果。

     近年来,作为我国首个具有全球知识产权的融合蛋白类眼科药物的生产企业,康弘药业还荣获了中国工业大奖、中国专利金奖、最具临床价值创新药等奖项或称号。康柏西普成为中国创新药成功市场化的标杆。

     总结经验 打铁还需自身硬

     无论是在业内还是资本市场,康柏西普全球多中心临床试验都被寄予非常高的期望。试验的终止引起行业及市场的广泛关注,议论之声不绝于耳。

     对于康柏西普Ⅲ期临床试验在海外受阻,宋瑞霖谈道:“临床试验出现问题,不必大惊小怪,要认真分析原因,吸取教训。”他说,疫情期间,瑞德西韦中国Ⅲ期临床试验也以失败告终,企业在调整试验方案后,在美国继续开展。这说明药品临床试验受阻与其安全性、有效性无关。

     “导致Ⅲ期临床试验受阻的原因有很多。”首都医科大学附属北京同仁医院原院长、全国防盲技术指导组组长、中国医师协会眼科医师分会会长王宁利直言:“临床试验失败,无法直接做出药物无效的判定,也得不出在其他国家人群中无效的结论,只能说明试验本身需要调整,并不是药物有问题。”

     王宁利提醒制药企业,在海外开展大型多中心研究,要做好心理预期。“康柏西普海外试验受阻带给我们很多启示,如突如其来的疫情会产生什么影响?患者入组出现问题怎么办?冷链运输是否会出现问题?跨国医药巨头的主战场有哪些潜在风险?试验所在国的法律、法规对此是否有限定?这些都需要考虑。”王宁利说。

     “走向海外就要知道海外的规矩和风险。在国际竞争愈发激烈的大环境下,国产医药走出国门、走向海外,面临的风险非常大。但不能因此止步不前。”王宁利说。

     “知己知彼,方能百战不殆。中国企业开发海外市场,需要研究试验所在国家的法律、制度、技术标准等。更重要的是,初期就要找到一个完全了解当地法制环境和产品特点的合作伙伴。”宋瑞霖说,“负责任的合作伙伴,能帮助企业规避风险。此事件后,中国企业不能气馁,要有自信,增强合作意识,与更多朋友合作,提高成功概率。”

     任重道远 出海仍是必然选择

     近些年,中国医药事业得到长足发展。麦肯锡相关报告显示,中国对全球医药研发的贡献率近些年明显上升,到2018年上升至4%~8%,跨入第二梯队,成为全球医药研发版图上的新力量。进步的取得归功于国家的创新驱动战略、药品监管改革和医保支付方式改革等。

     王宁利深有感触地说:“就眼科领域而言,我们从跟随、仿制,到这几年自己研发新药,甚至有国内创新药疗效优于国外同类新药。例如,康柏西普心脑血管重大不良事件发生率,低于国际上的其他药品。从国内外已经发表的1200余篇康柏西普相关论文和上市7年大量的临床使用经验来看,康柏西普的疗效和安全已得到充分证明,药物经济学价值高于国际上的其他药品。”

     关于当前中国制药企业出海面临的困难,宋瑞霖说:“为了开拓国际市场,我们鼓励企业出海开展临床试验,希望扭转完全从国外引入技术的局面。特别是在2019年和2020年,我们通过授权或者到国外申请临床试验的方式,帮助企业的创新产品走向国际。”

     这两种方式都很不容易。就行业而言,一个创新品种从研发到上市,平均耗时10年时间,耗资超过10亿美元。中成药复方丹参滴丸早在1997年就踏上了向美国食品药品监督管理局(FDA)申报上市的漫漫征途,耗时20年后,虽完成了Ⅲ期临床试验,但迄今尚未获得FDA的批准,充分说明了医药出海的艰难和存在巨大的不确定性。

     在新药研发方面,我国在全球仍处于第二方阵,是一个“新人”。因此,一些国家对中国药品的信任度不高,治疗同样疾病的药品,欧美产品只做300例试验就能获得上市资格,而中国药品在做完300例试验后,仍不被认同。

     “康柏西普在国内上市7年,安全性、有效性已经得到临床的充分验证,但要走进海外市场,仍被要求开展2300余例临床试验。”宋瑞霖表示:“国内药企不得不面对的是,改变需要过程。等到我们有实力证明自己的时候,一切才会回归正常。因此,在走向国际的过程中,国际临床试验是中国创新药的必然选择。”

     专家谈到,中国创新药出海,不会一帆风顺,加上近年来外部环境复杂多变,以及突发的新冠肺炎疫情,新药出海形势更加严峻。

     尽管如此,专家强调,国产创新药走出去是必然选择,国内药企要保持自信,练好内功,以实力谋取应有的地位。除此之外,公众要充分认识到创新的艰难,对创新的过程和结果,给予更多理解、尊重和支持。

    

     文:王潇雨

     编辑:张姝

     审核:韩璐

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