《科学》揭示：癌症免疫疗法才25%有效率？因为体内还有妖作怪！
2019/5/1 16:23:24 走进科学
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来源：解螺旋·临床医生科研成长平台
肿瘤免疫疗法的火热，极大程度地推动了人们征服癌症的步伐。这眼瞅着形势一片大好，可谁知肿瘤免疫疗法时常会抽风失灵，着实令人头疼。
到底谁才是肿瘤免疫疗法掣肘的真正主谋？
这不，近日里Science专刊也连续推出几篇重磅文章强势指出，肿瘤免疫疗法灵不灵，那得看肠道微生物的“脸色”。而肠道微生物作为人类的“第二基因组”，其结构、组成和状态均与宿主健康息息相关，想来肠道菌群若是与免疫疗法迎面相撞，必然也能擦出新的抗癌火花
微生物与癌症治疗间的免疫桥梁
2013年，美国家癌症研究所Romina Goldszmid和 Giorgio Trinchieri就发现，在癌症治疗前一旦以重剂量抗生素处理患癌老鼠，或者是以无菌的患癌小鼠为模型，则免疫治疗或铂类药物的治疗效果明显变差。
同年，法国国家健康与医学研究院的 Laurence Zitvogel研究团队同样以长期接受化疗的患癌老鼠为研究对象，人为干扰老鼠微生物平衡后，得到了癌症治疗效果降低的类似结果。
显然，微生物与癌症治疗之间的桥梁在于免疫系统，肠道微生物(至少在老鼠体内)可显著影响免疫系统对付癌症的能力，而抗癌药物只有在拥有正常肠道微生物的生物体内才能更有效地驾驭个体的抗肿瘤免疫力。
微生物“初识”免疫治疗，开辟抗癌新思路
现今免疫检查点抑制剂(PD-1/CTLA4)已成为了抗癌的排头兵，虽然它们曾让肿瘤细胞溃不成军，但它们仍然不是战胜癌症的最终福音，因为该疗法只能对约25%的患者起效。
针对此现象，法国Gustave-Roussy 癌症研究所的Laurence Zitvogel研究团队于2015年试图探究肠道微生物是否对检查点抑制剂药物具有同样的效果。结果发现，抗生素处理或者无菌的小鼠无法对CTLA-4抑制剂产生反应，而口服多形拟杆菌、脆弱拟杆菌则可以恢复这些小鼠对于CTLA-4抑制剂的治疗效果。
无独有偶，芝加哥大学的另一项研究也发现黑色素瘤模型小鼠肠道定植的菌群不同，黑色素瘤生长情况不同。小鼠肠道中双歧杆菌属中一些特定种(如短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌)的存在会通过增加CD8+ T细胞数量来增强PDL1抗体的抗癌效果。
不过因为上述研究还是在小鼠身上进行的，不少科学家对此结果仍然是将信将疑。但这还仅仅是免疫疗法与肠道微生物的初次相遇，它们之间的羁绊远远不止于此。
再遇微生物，免疫疗法威力尽显
时隔两年，2017年Science期刊再次上线了三项重磅研究，研究者通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。
上文提到的法国研究团队则分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌、膀胱癌等多种上皮性肿瘤患者的临床数据，其中有69名患者在接受免疫治疗开始前或刚开始时使用了抗生素(对抗各种感染)，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类。
经过长期跟踪随访发现，这69位患者的中位生存时间显著缩短。显然，使用广谱抗生素而造成的人体肠道菌群的紊乱，会极大程度降低了PD-1抑制剂的药效。
而进一步研究发现那些无法从免疫疗法获益的患者，体内一种有助于脂肪燃烧并改造血糖程度、有望为改善肥胖和糖尿病患者代谢情况的Akkermansia muciniphila(简称Akk菌)菌群丰度很低，相反存在该菌群的患者在接受免疫治疗后症状得到了缓解。
另外，小鼠的“粪便移植”实验所得到的结果与实际患者一致，移植AKK菌后的小鼠对免疫治疗可产生较好的应答反应，而且对PD-1抑制剂治疗反应不佳的小鼠也可以通过喂养AKK菌来转化为应答者。
细究其原因，可能与Akk菌和希拉肠球菌等微生物诱导树突细胞释放炎性介质白介素-12(IL-12)，从而募集更多的CD4+T细胞集中到肿瘤周围有关，T细胞的聚集可增强机体的抗肿瘤能力。
而另外两篇文章则聚焦黑色素瘤，同样也印证了肠道微生物在免疫治疗的巨大价值。黑色素瘤是西方国家最常见的肿瘤之一，也是PD-1抑制剂最早涉及和获批的适应症之一。
其中，MD 安德森癌症中心的J. A. Wargo教授则以112例接受抗PD- 1免疫疗法的致命性皮肤癌-晚期黑色素患者为研究对象，通过16S RNA与全基因组测序，统计了患者粪便样品和口腔拭子中肠道菌群的多样性、组成和功能潜力。
结果发现具有更高的肠道细菌多样性的患者拥有更长的中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)；且对PD-1免疫疗法有反应的30 名患者其菌群的组成以及多样性均和无反应的13位患者有着显著不同，疗效好的患者肠道中瘤胃球菌(Ruminococcaceae)的细菌丰度更高。
而采用基因组学方法进行的功能分析也显示，患者治疗效果的差异与不同微生物影响了肠道内的氨基酸合成、对机体CD8+T细胞的募集等功能和机制，从而影响机体免疫力有关，这些结果也同样得到了肠道微生物移植试验的验证。
此项研究也有着类似的设计，芝加哥大学的 Thomas F. Gajewski教授的研究团队在转移性黑色素瘤患者接受免疫疗法前，研究人员们检查了他们的粪便样品，并用16S核糖体RNA测序、宏基因组测序、以及定量PCR的技术，对特定菌类进行了分析。
结果发现免疫疗法效果良好的患者体内，Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、以及Enterococcus faecium都更为丰富。而接受了这些细菌的小鼠对肿瘤有着更好的控制，T细胞反应更强，免疫疗法的效果也更好。
显然，肠道菌群就像一个巨大的宝藏，不知道当下次肠道菌群再次遇到免疫治疗时，又能带给我们怎样的惊喜。对此，佛罗里达大学Christian Jobin教授则认为微生物组是寻找下一代新药的宝库。微生物组与免疫疗法强强联手后所诞生的新的肿瘤治疗方法——肿瘤肠道菌群免疫疗法，定会为为肿瘤精准医疗的发展提供更多助力。
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