论操纵细菌“智商”的正确姿势
2017/6/14 17:26:47 中国科普博览
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本文转载自公众号“中科院之声”(ID：zkyzswx)
作者 | 钱韦 博士,研究员,博士生导师,植物基因组学国家重点实验室副主任
咨意操纵旁人的“智商”是许多年以来无数幻想家们(比如没收先生私房钱的太太们)经常梦想搞定却又屡屡功败垂成的一件糗事。据严肃考证，这一武林绝学大概只有科幻电影“X战警”里的X教授泽维尔耍得比较在行：他老人家只要把指头放在太阳穴上并略作低眉深思状，基本上除了有个神奇头盔的万磁王以外，被X教授发射脑电波进行“智商操纵”的一众坏份子们就都得乖乖就犯，有些甚至还被迫违心地制造出些善举来。
由此可见，控制人的智商是一件理论上显得很有吸引力，但是在实践上还有那么点过于科幻的梦想。退而求其次，作为“变种人”X教授的近亲，我们人类是否可以先设立一个小目标，想办法控制一些“坏”的生物的“智商”，让它们的危害变得小一点儿？比如有害生物之一-病原细菌。
X教授：“智商操纵”来也!
万磁王：等等，俺头盔呢……^&!@&$#$……?
不过第一个问题先来了：细菌？不就是一类单细胞生物吗!配得上“智商”这号高大上的东西？
这得看你如何定义“智商”。如果非得搞个应试教育，勒令细菌们在线填完一套标准门萨智商测试题并据此评分的话，细菌恐怕还得在地球上再进化20亿年，学会敲击键盘才能获得“尚有智商”的首肯。
但是如果按照“智商”测试体系的发明人之一，法国科学家Alfred Binet的定义：智商就是指人(或某种生物)观察、认识自己及周围世界，并且通过记忆、分析、想象和判断，做出适应性反应的一种综合能力的话，细菌非但有“智商”，甚至科学家还可以根据一个精确、定量的可靠指标给它们的聪明程度一排高下——只不过这个指标的名字有点儿绕口：双组分信号转导系统。
虽然双组分信号转导系统这个名字听上去过于专业，其实它的运作方式相当容易理解，特别像一对著名的黄金搭档——“瞎跛组合”。
双组分信号转导系统里的一类蛋白名叫受体组氨酸激酶，它们一般挂在细胞膜上，扮演“跛子”的作用，能够时刻监控环境变化。一旦形势不妙，“跛子”(也就是受体组氨酸激酶)就能够用蛋白质磷酸化修饰的方式，“告诉”背着他的“瞎子”该往哪个方位跑路。
而扮演“瞎子”的那位可谓细菌细胞质里的头号运动健将-反应调节蛋白，这一类蛋白对环境监测概不理会(因为那是“跛子”的任务)，专职在“跛子”的指引下，控制细菌细胞的行为和各类基因的表达，做出适应反应。
列位看官可千万不要瞧不起这一“瞎跛组合”：双组分信号转导系统说起来虽然简单，但是其运作效率和光辉成就在地球上的众多生命里绝对排名第一，没有第二。正是在这种信号系统的控制下，细菌成为地球上最为成功的生命形式。不信？您要尝试着在地球上找个只有其它生物而没有细菌存在的环境出来——上穷碧落下黄泉，此等环境恐怕还真不太容易找得到。
细菌的“智商”-瞎跛组合(双组分信号转导系统)
双组分信号转导系统控制着细菌细胞里几乎所有的生理代谢过程，一个细菌细胞里编码的双组分信号转导系统越多，这个细菌感知环境变化的能力就越强，就有可能占领更多的生态环境。正因如此，美国NIH的科学家Michael Galperin把细菌双组分信号转导系统定义为它们的“智商”。
微生物学家们已经在一个网站上(www.p2cs.org)系统地对细菌“智商”进行了评分：如果1个双组分信号转导系统蛋白算1分的话，以前认为“智商”最高的细菌是黄色粘球菌(智商290左右)，现在这一桂冠已经被其近亲，橙黄标桩菌(Stigmatella aurantiaca)所摘得。
这种细菌的“智商”高达335，几乎是普通高智商细菌的3倍，堪称细菌中的爱因斯坦!这也不奇怪，橙黄标记菌是一类掌握了复杂运动能力，并且能够主动捕食其它微生物的高级细菌。“智商”最低的细菌毫无疑问是支原体，因其智商为“零”(是的，你没看错，支原体没有双组分信号系统)。支原体是地球上最简单的细胞生物，以至于合成生物学家们在制造人工染色体生命时，柿子先捡软的捏，头一个造出来的就是支原体(现在已经升级到3.0版了)。
特别值得一提的是：大多数病原微生物，特别是那些离开了动、植物或人体就不能生存的病原细菌(专性寄生)，它们的智商都非常低。比如导致肺结核的结核分支杆菌，其“智商”值不到20，导致肺炎的链球菌，其“智商”值不到30。究其原因，主要是因为寄主体内的生存环境实在是太稳定、太优越了，简直可被称为“流着奶与蜜的伽南之地”。病原细菌们衣食无愁，终日里游手好闲，着实犯不上去感知和响应更多的环境变化，因而在进化过程中，它们的很多“智商”逐渐从基因组上丢失。
左：橙黄标桩菌(看着就有高智商)；右：支原体(灰扑扑的，有智商不？)
既然细菌确有所谓“智商”，那么第二个问题来了：对付病原细菌感染，用抗生素就可以了，何必要费劲去操纵它们的“智商”呢？
这全都是由细菌“耐药性”惹的祸!
大家都知道：自1928年弗莱明发现青霉素以来，抗生素在有效防治病原细菌感染，拯救了无数生命的同时，其使用效果也越来越差。从上世纪60年代以来，病原细菌进化出的耐药性越来越强。
2016年科学家报道了一株“超级”大肠杆菌，能够对抗几乎所有抗生素，包括临床用于抗感染的最后一招——粘杆菌素!由于目前正在使用的抗生素多以“打死打残”病原细菌作为目标，比如青霉素类抗生素抑制细菌细胞壁的合成；氨基糖苷类抗生素(如庆大毒素、卡那霉素等)抑制细菌蛋白质的合成。
在这些抗生素强大的自然选择压力下，病原细菌产生的耐药性会飞快地在种群里积累并且保留下来。由于细菌种群大，繁殖速度极快(大肠杆菌繁殖1代才要15分钟左右!)，产生耐药性的速度也相当惊人。
以色列和美国科学家合作研究的结果表明：仅仅只需两周左右的时间，细菌就能进化出针对抗生素的耐药性，而与之相比，人类研发一种临床可用的抗生素一般需要10年之久的时间。如果发展新型抗生素的思维方式再不做革命性的转变，仍以杀死病原细菌作为终极目标，那这这场关于耐药性的人-菌大战将注定是一场悲剧。
这种时候，X教授的“智商操纵术”就显得非常有“智商”了：能不能考虑不把“坏”人打死，而是通过操纵他的思想和行为，令其放下屠刀，立地成佛？
毕竟，绝大多数病原细菌其实也是正常生活在寄主表面或体内的共生微生物，它们一般与寄主相安无事，长期共存，只是由于极偶然的原因，比如寄主免疫力低下、生存环境发生了改变，或者受到免疫系统的错误攻击，才“被迫”发展军备，表达各类毒力因子并危害寄主健康。如果能够利用一些新型抗生素，不以杀灭病原细菌为目标，而是人为控制它们的双组分信号转导系统，使“跛子”(受体组氨酸激酶)错误地“感到”生存环境一片太平景象，并且告诉“瞎子”(反应调节蛋白)不必武装起来，与寄主进行一场殊死搏斗。
这类新型抗生素并不威胁病原细菌的生存，只是解除它们为非作歹的意图，在这么小的自然选择压力下，细菌进化出耐药性的速度将大为减缓。这样做的话，不但能够有效地治疗细菌感染，而且将大大减轻人类在发明抗生素上面临的巨大压力。
令人兴奋的是，这种操纵病原细菌的“智商”从而控制其危害的想法已经成为现实，并且是现代微生物学研究的前沿领域之一。科学家们通过分析细菌“智商”系统的运作方式，已经成功发展出了一些非常有前途的新型抗菌化合物，能够激活或抑制受体组氨酸激酶的活性，从而在不影响细菌正常生理代谢活动的同时，通过操纵其“智商”，使病原细菌不再具有致病力。目前科学家已经在大肠杆菌、链霉菌、金黄色葡萄球菌和芽孢杆菌等病原细菌的“智商”操纵中获得了阶段性的成功，为发展下一代新型抗生素做出了贡献。
近十多年以来，笔者实验室主要研究一种蔬菜病原细菌-野油菜黄单胞菌的致病机理。该细菌的“智商”值为106，算得上是一种“智商”水平较高的细菌。在利用遗传学、生物化学和基因组学等现代研究工具与这种细菌的“智商”进行斗智斗勇的过程中，深深地感受到研究细菌“智商”之不易。虽然我们在细菌“智商”识别群体感应信号、金属离子、胁迫信号和植物激素等方面做出了一些科学发现，但更多时候则是折服于这种细菌所表现出的生命力和其“智商”的复杂程度。
如果一定要拿人的“智商”和细菌的“智商”作一个直接的对比，我们对此的观点是：乐观地说难分伯仲，谦虚一点I服了You!
中国科学院微生物研究所中国科学院微生物研究所
作者简介：
钱韦博士，研究员，博士生导师
钱韦 博士、研究员、博士生导师，2000年毕业于中科院植物研究所，获博士学位。现担任植物基因组学国家重点实验室副主任、所农业微生物与生物技术研究室副主任兼学术秘书。主要从事植物病原细菌细胞感知寄主和环境刺激的分子机制的研究。
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