过犹不及的免疫反应：细胞因子风暴如何加速病情
2020/3/3 7:00:00 科学大院
2019新冠病毒(2019nCoV)疫情让一些本来陌生的专业术语走进了大众的视线，比如，“细胞因子风暴(cytokine storm)”。
一线治疗的专家表示，新冠病人有的早期发病并不是非常凶险，但是后期突然会一个加速。尤其是很多病人出现细胞因子风暴现象，是新冠肺炎患者轻症向重症和危重症转换的一个重要节点，同时也是重症和危重症患者死亡的一个重要原因。
细胞因子风暴，到底是怎么产生的，又能怎么控制呢？
免疫系统的联络官
免疫系统是人体的安全卫士，它的“军队”就是各种免疫细胞。先天免疫的“主力军”如巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等能识别自然界各种病原微生物，产生多种、大量的细胞因子。细胞因子就像先天免疫系统(左圈)与继发性免疫系统(右圈)的“联络官”，在各类“军种”的免疫细胞之间形成网络，传递信息，使得人体及时、快速、精确地控制和清除病原微生物。
(图片来源：Nature Reviews Cancer)
细胞因子是一大类多功能、分子量小、分泌型的蛋白质，更加易于通过血液和淋巴液循环到达机体其他部位，比如肾脏、肝脏、骨髓、脾脏和淋巴结。当机体遭遇病原微生物感染时，免疫细胞、感染部位的上皮细胞与血管/淋巴管内皮细胞会产生多种细胞因子，细胞因子将免疫细胞召集至感染部位，共同构成清除感染的防御反应。
细胞因子可以分成两大类：一类是促炎症细胞因子，可以帮助激活很多种免疫细胞，促进炎症反应的发生和发展。第二类是抑炎型细胞因子，顾名思义，能够消退或抑制炎症反应，使机体回归稳态。
受到病原微生物感染时，免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞等所释放的各种细胞因子，通过作用在其他多种细胞表面的受体，建立各种细胞因子以至各种免疫细胞之间网络，精密并及时调控抗感染免疫应答的进程和程度。当机体利用细胞因子和其他免疫效应分子清除病原微生物后，炎症反应消退，机体恢复稳态。
例如，白细胞介素IL6既促进白细胞介素IL1β和肿瘤坏死因子TNFα的表达，也可以帮助其他淋巴细胞活化，或者招募更多中性粒细胞和巨噬细胞积聚在感染组织。起拮抗或抑制炎症功能的细胞(比如调节性T细胞，Treg)和细胞因子(白细胞介素IL10及TGF-β)在炎症反应消退期发挥重要作用。
主要的细胞因子种类包括：白细胞介素(interleukin ,IL)、干扰素(interferon ,IFN)、趋化因子(chemokine ,CK)、肿瘤坏死因子(tumor necroptosis factor ,TNF)、转化生长因子β (TGF-β)家族、集落刺激因子(colony-stimulating factor ,CSF)或生长因子(growth factor)。
(图表来源：作者提供)
(图表来源：近期新冠病毒相关文章，作者总结汇表)
“细胞因子风暴”现象如何产生？
中国有句俗话“过犹不及”，很适合描述炎症反应作为双刃剑，对机体发挥的双重作用。如果免疫细胞以及细胞因子过度生成，就会产生细胞因子风暴，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。
“细胞因子风暴”这一概念最早来源于1993年时美国科学家James L.M. Ferrara，他发现在器官移植后，如果移植器官被宿主视作“非己”，就会发生免疫排斥反应，体液中一种细胞因子白介素-1(IL-1)异常升高了数百倍。而后十余年间，“细胞因子风暴”的含义被不断拓展，包括用于描述细菌、真菌等感染引起的重度脓毒症，病毒感染导致肺炎等现象。近几年，在CART治疗肿瘤过程中，一些病人会出现产生大量IL-6等细胞因子的症状，也被一些临床医生成为细胞因子风暴，需要给予积极的消退炎症反应的治疗措施。
当大量病原入侵或高致病性病原感染时，机体调动各类天然免疫细胞，包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，协同继发性免疫反应包括T细胞、B细胞等，产生急性炎症反应对抗感染。若未能及时清除病原，多种免疫细胞多种细胞因子形成持续放大、过度活跃的免疫应答反应，导致炎症反应失控，形成细胞因子风暴，对自身器官组织造成损伤。
感染性疾病中细胞因子风暴机制示意图(图片来源：“呼吸时间”微信公众号，作者外加小修改)
高致病性或大量病毒引发的重症感染中，如流感病毒、SARS-CoV、MERS-CoV，都表现出高水平的细胞因子和严重的急性肺组织损伤，与重病患者的高死亡率相关。近期有研究指出：新冠病毒感染导致严重肺损伤的一部分重病患者群体中，也出现细胞因子风暴现象。新冠病毒容易感染中老年或有慢性病背景的患者，这可能是由于长期慢性炎症或老龄化引起机体的造血干细胞库消耗，或者免疫细胞功能低下，在应对严重感染时，更容易引发细胞因子风暴，疾病预后相对更差一些。
炎症反应本来是免疫系统对入侵病毒或细菌的反击，但是过度炎症反应导致的细胞因子风暴却成了让患者病情加重的凶手。
医生怎么知道发生了“细胞因子风暴”？
目前，监测患者外周血中多种细胞因子的含量和各类免疫细胞组成，是常规易行的分析手段，能大致显示患者应对感染的免疫反应状态。
例如，重症肺炎患者会表现中性粒细胞和单核巨噬细胞在肺泡和间质的大量浸润，因此招募中性粒细胞和单核巨噬细胞在肺部浸润的趋化因子表达水平会改变，在SARS、MARS和新型冠状病毒感染患者的血液样品中，均能检测到这些趋化因子的升高。此外，抑炎型的细胞分子白介素10(IL10)在重度败血症患者、病毒感染的肺炎重症患者中，都表现较高的水平。
但是不同的疾病条件下表现的细胞因子变化并不完全相同。在数量有限的新冠病毒感染死亡患者的病理切片中，目前还没有发现脾脏等免疫器官的严重损伤，但同样出现单核巨噬细胞等在肺泡和肺间质、脉周的大量浸润。流式检测也发现外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞减少的现象，提示免疫细胞数量或功能的动态变化与细胞因子风暴之间存在一定关联。
临床上仍需解决的重要问题是：如何应用血液检测，确保诊断细胞因子风暴的敏感性和特异性？这需要大量临床数据来判断各类细胞因子出现高峰的时间等。此外，值得注意的另一问题是：细胞因子的大部分作用是局部的，比如IL1α等细胞因子在外周血中的水平非常低。因此，需要更加详细的炎症指标，包括局部炎症因子水平和免疫细胞浸润情况，但这类指标目前在临床上是比较难获取的。
怎么平息“细胞因子风暴”？
在轻症患者和重症患者中都会存在细胞因子高于健康水平，相当部分的细胞因子只是在重症患者中有升高趋势。由于适当水平的炎症因子对机体自愈是必要的，因此面对急性感染中的比较强的细胞因子应答，不能单纯的一味全部削弱，而是需要判断哪些炎症是属于失控的。
“细胞因子风暴”(图片来源：Microbiology and Molecular Biology Reviews-Into the Eye of the Cytokine Storm)
目前，人们关于“细胞因子风暴”的理解还待进一步加强，还在寻找最佳的免疫系统平衡状态。
临床上常常使用一些激素平息细胞因子风暴，避免机体内的过度免疫反应误杀正常的组织细胞。既往对于SARS感染的危重症患者的治疗措施就包括了糖皮质激素。但是目前有大量的来自临床和基础研究的建议，在治疗中谨慎应用大剂量糖皮质激素，因为激素类药物治标不治本，反而在重症患者存在加重感染的机率。这同时警示我们需要发展更好的免疫疗法，比如利用特异性较好的抑制剂或单抗类药物，更有可能使病人临床获益。
目前除糖皮质激素之外，在“细胞因子风暴”有关疾病中，临床使用或试验过的抑制剂或单抗类药物包括：抗IL6抗体或抑制剂、抗IL6抗体、TNF-a抑制剂和IL-1受体拮抗剂。
除了细胞因子之外，免疫细胞的数量和功能状态的异常也是调控疾病的关键，因此干预“细胞因子风暴”也需要将免疫细胞纳入范畴。比如，部分流感病毒、冠状病毒的感染患者出现CD4+T细胞和CD8+T细胞等淋巴细胞减少症，如果让淋巴细胞数量和功能恢复正常，也可能应对细胞因子风暴。
作者单位：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)
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