医生,我的线粒体出问题了!别急,它会自己好的
2020/4/15 7:00:00 科学大院

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     听说,科学家们最近又发现了线粒体的一个小秘密?

     专业版:4月9日,《细胞与发育生物学前沿》(Front Cell Dev Biol)杂志在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组的最新研究成果“OPA1-Exon4b binds to mtDNA D-loop for transcriptional and metabolic modulation, independent of mitochondrial fusion”。该成果展示了一种OPA1外显子4b介导的不依赖于线粒体融合的全新线粒体功能修复机制,并进一步发现这一类剪接体在肝癌中有助于线粒体代谢转变。

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     本文主角

     首先从线粒体说起

     在细胞中,有许许多多的细胞器,像是不同的车间,有秩序的进行生命活动,维持整个细胞的运转。

     线粒体是一种特殊的细胞器,它们具有自己的DNA,称为线粒体DNA(mtDNA)。

    

     箭头处就是线粒体(图片来源:高中生物课本)

    

     线粒体结构图

     与细胞核中更大的DNA集合(核基因组)不同的是,mtDNA绝大多数都是通过母体的卵细胞进行传递,也就是说,你身上的所有线粒体,基本都是由妈妈那里得来的~

     线粒体是细胞的能量工厂。每天,我们都需要线粒体产生ATP来为所有细胞活动提供能量。我们跑步、学习、玩游戏甚至是心脏跳动,都需要能量,都离不开线粒体。线粒体数目庞大,一个细胞中就有成百上千个,使得细胞能正常进行生命活动。

    

     能量工厂线粒体

     除了最基本的能量产生,线粒体还是细胞核的贴心小棉袄,是司令的通信兵,在必要时对细胞起到调控作用,甚至能发出“死亡指令”,让细胞走向凋亡。

    

     贴心小棉袄

     万一线粒体出问题了……

     线粒体这么重要,一旦损伤会有什么后果呢?作为能量车间,一旦罢工,没有能量来源,细胞走向死亡的命运。能量车间都出故障了,那必须得修复才行!靠什么来修复?靠线粒体自己啊!

     受损伤的线粒体有两种修复方式:

     1.互助修复过程:

     细胞内的线粒体如同群居互助的小精灵,当个别线粒体出现损伤发生能量异常时,可以与其他功能正常的线粒体进行融合得到恢复。在这个过程中,需要两种蛋白,负责外膜融合的是Mfn1/2,负责内膜融合的则是OPA1。

     而这个过程很奇妙,可能是短暂融合再分离,也可能是完全融为一体。似乎线粒体天生就有一颗恋爱之心(恋爱脑?),它们会进行融合分裂,就像与自己的恋人“kiss and run” (请大家不要向无情的它们学习),也会与自己的真爱完全融合。

    

     线粒体之间的kiss and run(图片来源:Xingguo Liu et al, 2009)

     至于究竟是流连花丛还是找到真爱,这一念之间由OPA1来决定,此时的OPA1不含外显子Exon 4b,是线粒体恋爱的“心灵”。融合后的线粒体进行了快速的物质交换,受损的线粒体在功能健全的线粒体的帮助下,修复自身的功能。

    

     流连花丛线粒体

     2. 自我修复过程:

     “我们不约,我们不谈恋爱,只靠自己。”这就是这次科学家发现的秘密了。

     带有外显子Exon 4b的OPA1此时是线粒体自强的“心灵”,能特异地与mtDNA的D-loop区相结合,通过促进线粒体DNA转录/翻译过程,修复电子传递链,最终恢复线粒体功能。(简单来说,电子传递链是线粒体用来产生能量的流水线。)

    

     OPA1-Exon4b

     当然如果线粒体实在是不能进行修复了,报废的能量车间只能回收再利用。线粒体自噬途径(即线粒体通过特定途径被自噬体包裹后,自噬体与溶酶体结合,线粒体被清除的过程)会被激活,功能异常或冗余的线粒体随即被清除。

    

     线粒体自噬

     更多的秘密

     更重要的是,含有Exon4b的OPA1剪接体蛋白还与肿瘤有关。通过对多对肝癌/癌旁组织样品进行检测发现,此剪接体蛋白在肝癌细胞中的表达特异下调,导致肿瘤糖代谢Warburg效应中线粒体能量供给下降。

     Warburg效应可以简单理解为光吃不产能量,却长肉,肿瘤生长中常见此效应。肿瘤消耗大量的葡萄糖却不高效产能,进行大量的生物合成,满足了细胞的快速、无限生长的愿望。科学家们发现这一特性为探索肝癌的新的肿瘤标志物、癌症的病理调控及药物筛选靶点提供了全新的思路。

    

     基因可变剪接:简单来说,基因会有不同数量的外显子,假设某基因有1号2号3号4号外显子,那么它编码的蛋白可能是123一起编码,也有可能是跳过了3号,编码了124

     (图片来源:网络)

     作为群体,线粒体既交流互助,又自强不息。这个能量工厂的修复也许还有更多的机制等着我们去探索,其“恋爱之心”之下潜藏着的目的和所包含的复杂的微观世界也等着我们去发现。线粒体终将会揭开它“心灵”的面纱,揭开它的各类分子机制,为探索人类生理病理进程提供全新的思考角度。

     本文图片除注明来源之外,均为作者绘制

     作者单位:中国科学院广州生物医药与健康研究院

    

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