不是答案，胜过答案 | 病毒是怎么“过五关，斩六将”的？
2021/2/14 7:00:00 科学大院
“复制一个病毒并不难，把病毒造弱一点也不算难，我们用的很多疫苗就是把病毒搞得弱一点，成为一个弱毒苗，可以实现。但是，如果把病毒改造成一个更强的病毒就不容易了，它要重新开始通关。”
——郑爱华
中国科学院动物研究所 研究员
病毒既不有趣，也不好玩，特别是我们现在正处于新冠疫情当中，病毒带来了太多的生死，所以，这是一个很沉重的话题。
在疫情期间，可能大家都掌握了很多关于病毒学的知识，但是这些知识恐怕是支离破碎的。
我的报告是关于病毒的通关之旅，想通过短短的半个小时，把病毒学的一些知识稍微讲一下。
病毒的基本特征
什么是病毒？病毒的概念很简单，第一是有感染性。
病毒是由什么组成的呢？病毒的结构非常简单。第一个组成部分是核酸，有DNA、RNA，都是它的基因组，是它的遗传位置；还有一部分是蛋白；有些病毒外面还有一些囊膜，比如大家非常熟悉的新冠病毒，就是有囊膜的。但是，作为疫苗载体的腺病毒是没有囊膜的，只有核酸和蛋白两个部分。
所以，病毒是非常简单的核酸、蛋白或者再加上磷脂的一个复合物。而且，它只能是寄生的，也就是说，它不像细菌可以在环境中，比如在水中或在土壤里复制，它只能在生物体中寄生。
病毒长什么模样呢？我们可以看看这张图，这是另外一个冠状病毒——SARS病毒。这个病毒基本上是圆形的，外面的点点相当于新冠的“冠”，右边这个螺旋形就是它的核酸，外面一圈是磷脂，再外面突起的就是“冠”，叫S蛋白。
病毒有什么特点呢？我们人吃个馒头就可以运动，可以到处跑，很多生物也是这样的。但是，病毒有这么几个特点：
第一，不能代谢，本身也不能运动，更不能复制自己。所以，病毒在环境中是没法生存的，在土壤里、水里是没法长期存在的，只能在生物体中寄生。
其次，病毒还有一个很重要的特点，就是变异很快。流感、艾滋病毒为什么难以攻克，就是因为变异太快了。
病毒的通关之旅
病毒只能寄生，它的目标就是找到一个活的、能感染的、能复制的细胞让自己一直存在下去，这就开始了病毒的通关之旅。
第一关是细胞关。下图是一个细胞的示意图，这是一个SARS病毒。左上角有一个圆形和它的“冠”，这是S蛋白。
病毒进入细胞的第一步是跟细胞里的受体结合。SARS病毒的受体是ACE2，它首先要跟ACE2特异地结合，受体识别是非常特异的，如果识别不够牢靠，它是进不去的。
下一步是融合，接着是复制，病毒复制它的基因组和蛋白。再往下一步是组装，包装新的病毒颗粒，最后再释放出去。这就是病毒进入细胞的过程。
最近经常听到各种各样的治疗新冠病毒的特效药，这些药通常都是一些小分子药物，是特异的抑制。不管是哪一步，只要抑制了，就可以抑制感染细胞。
病毒和受体的相互作用是非常特异的，像钥匙和锁的关系，是完全匹配的。
病毒和受体的结合在很大程度上决定了这个病毒感染哪个器官，感染哪个物种。比如说，肝炎病毒感染肝脏，是因为受体在那里。新冠病毒感染肺部，也是受体在那里。
新冠病毒不感染鸟，也不感染老鼠，因为它不能用它们的受体。这就是为什么病毒和受体之间的相互作用是非常重要的。
至于大家望眼欲穿的疫苗，它的主要作用机制，就是打到体内诱导产生中和抗体。这个抗体能抑制病毒跟受体结合，让病毒进不到细胞里面去，从而让我们对病毒产生抵抗力。
感染细胞只是万里长征的第一步，下一步是要感染一个个体。
想感染一个个体也很困难。我们是进化的产物，是很完美的，我们的皮肤、消化道里的黏液、呼吸道的黏液都是非常好的物理屏障。
我们体内有天然免疫，还有获得性免疫，这就是为什么大多数人每年的病假都用不完的原因——因为我们是非常完美的，大部分病毒没法感染我们。
病毒怎么能感染我们呢？首先我们体内实际上还是有一些渠道可以被感染的，基本上有五个渠道。
从上往下数，结膜——新冠病毒也可以通过眼的结膜来感染我们，然后是呼吸道、消化道、皮肤、生殖道。
另外一个感染途径是吸血的昆虫。有些病毒通过吸血的昆虫传播，最典型的是登革热。现在夏天快到了，蚊子也多了，很多人都担心新冠病毒会不会通过蚊子传播？其实不用担心，新冠病毒以及其他的冠状病毒是不能通过蚊子传播的。
怎么真正感染一个个体呢？
第一，要有足够的病毒穿越我们这些屏障。首先，感染位置是易感的；其次，是能够接触到的。比如说，肝炎病毒倒在我们的脚上恐怕也无所谓，因为它是感染肝脏的，倒在脚上也没用。
另外，病毒必须非常有效地抑制我们身体的免疫系统。我们的免疫系统太强大了，如果它不能抑制，很快就会被清除掉。
这就是感染一个个体的过程。
病毒只感染一个个体也是不长久的，因为个体会死亡，所以病毒必须在一个群体里持续地感染才能够维持下去。这就有点像原子弹里的链式反应，必须不停地感染，只要一停下来，它早晚都会消失。
一个病毒感染一个群体受这些因素影响：第一，感染途径；第二，脱落途径。
病毒的脱落也有一些途径，比如新冠肺炎是通过飞沫脱落，一些消化道病毒是通过粪便脱落，还有一些病毒是通过黏液、体液脱落，还有的是通过血液脱落。
脱落出的病毒在体外环境是不能够长期存活的，因为体外温度和湿度都不稳定，而且还有紫外线，这些都是杀菌消毒的。
所以，只有病毒能够适应这个感染途径和脱落途径，而且在体外能存活一段时间，等到感染下一个个体，这个病毒才能在群体里不停地传下去，形成永不停歇的链式反应。
感染一个群体实际上是不够的。大多数传染病实际上是地方流行病，如果说不能传到一个大的地理范围就难成气候。所以病毒还要打通下一关，叫地理关。
在古代，地理关不那么容易打破，因为交通不方便。下面这张图左边是商路，大家可以看到，沙漠驼铃再快也快不到哪里去。
此外，战争也是传播传染病的一个途径。战争和瘟疫实际上是孪生兄弟，有时候战争导致瘟疫，有时候瘟疫导致战争。比如，1918年的流感大流行，就是一战结束之后士兵带进来的。另外，我们国家古代有很详细的记录，中国的天花就是战争中战俘带进来的。
总而言之，在古代，疾病传播比较慢。
但是现在不一样了，全世界的航线让诺大的地球变成“地球村”了。新冠病毒的传播已经达到了什么程度？跨大洋，当日达。
但并不是每个病毒都传播得那么快。
寨卡病毒的传播就没有那么快。它是上世纪40年代在非洲乌干达发现的，六七十年代就到了东南亚，在那里盘踞了几十年。21世纪初通过太平洋的一些小岛，一步步像跳跳板一样传播，前几年到了巴西，又从巴西传向了全世界，成为全球的病毒。因为它是蚊子传播的，所以它的传播有一个蚊子的适应过程，受到一些生物因素的影响。
埃博拉病毒也是一个例子。虽然它在非洲不断扩散，但是至今也还没有走出非洲。
过了地理关，还有一个非常重要的关叫季节关。因为在不同的季节，温度、湿度、生物的周期、人类的行为都是不一样的。
春夏之交的时候，该担心肠道传染病；再暖和一点，可能会有登革热感染；到秋冬季节，新冠又来了。所以季节对于病毒的传播还是非常重要的。
我们知道SARS就没有跨过季节关，在夏天来临之前就消失了。至于新冠病毒能不能跨越季节关，能不能跨过夏天进入秋天呢？我们现在还不知道，时间能够证明一切。
R0、群体免疫与病毒突变率
下面我通过一个例子来让大家了解更多传染病的概念。
这个例子是1846年丹麦法罗群岛的麻疹流行。在此之前，法罗群岛是没有麻疹的，有一个工人坐着船把病毒带进了群岛，当时整个岛八千多人无一幸免，死亡一百多人。但是，感染之后，几十年内，群岛也再也没有出现麻疹病毒。
这个故事说明的第一个问题，就是人感染病毒之后会产生免疫记忆，会产生免疫保护。这是研究疫苗的一个理论基础。
还有一个概念是R0，传染病的传播速度，它指一个感染者在传染期内，在易感人群中引起的新的感染者的期望人数。比如说，麻疹的传染是非常快的，一个人能传染19-20个人。
另外一个概念是群体免疫力，指的是一个群体里面，多大比例的个体获得免疫力，使得其他没有免疫力的人也受到保护从而不被感染。这个数值不难计算，临界值是H=1-1/R0。比如说麻疹是1-1/20，大概是95%，就是说95%的人获得群体免疫力后，病毒就没法再传播了。
获得群体免疫的途径有两个，一个是实际的病毒感染，另一个是接种疫苗。但是通过实际的感染获得群体免疫代价太高了。麻疹8000多人感染，死了100多个，这是什么概念？相当于我们的小区不管几层楼，基本上每个单元都得放一两口棺材，这个代价是非常大的。
另外，病毒在群体中传播是有一个临界值的。比如，大家发现麻疹的流行临界值大概是50万，据说在小于50万的人群里，这个病毒是没法传下去的。这实际上也告诉我们，为什么我们控制病毒的传播需要做隔离，就是为了把大的群体分隔成一小块一小块，让病毒传不起来。
讲病毒的通关，实际上都是讲新出现的病毒，我们叫新发，或者再出现的传染病。禽流感、寨卡、摩尔斯、SARS、新冠这些病毒都是动物来源的。70%的新发和再发传染病是来自于动物的，要么是野生动物，要么是家养的家畜，或者是宠物。
病毒之所以能够从一个物种传到另外一个物种，主要是因为病毒高的突变率和高的进化率让它可以适应新的速度。
这个过程实际上是一个非常长期的过程。病毒在原先的物种和新的物种之间不断接触，可能刚开始感染新的物种效率很低，回去继续进化，然后再回来感染新物种，可能感染程度会更高一些。这实际上是一个不断试探的过程，这个过程持续的时间是非常长的。
简要总结一下，病毒的通关之旅主要包括下面几步。首先要感染一个细胞，然后能够感染一个个体，并且能够在群体里面持续传播，最后，打通最难的两关——地理关、季节关之后，才会成为全球流行的病毒。
但是，实际上大多数病毒的跨种传播都是失败的。可能感染几个细胞之后，就被免疫系统清除掉了；可能感染的只有几个人，没法在人和人之间传播，这几个人去世了，也就消失了；或者像SARS一样感染一段时间，不能跨过季节关也就消失了。
所以，每当我们遇到一个新的病毒，很难判断它到底能够通几关。是只能感染几个个体，还是能感染很多人，或者说甚至只能感染一个季节，然后就过去了呢？
这是非常影响我们决策的。如果反应过度，正常的生活就没法进行了。但是如果反应慢了，我们都看到了。这种情况下决策是非常困难的。
用通关体系消解对病毒的恐慌
病毒的通关成功就是人类的灾难，人类的灾难就是大家的恐慌。
我们经常会在报纸、新闻上看到一些关于传染病、关于病毒的新闻。了解了简单的通关体系之后，就可以把它套进去看一看到底是怎么回事。
我最近在网上找了四个报道，我们来看看是怎么回事。
第一则报道与最近非常流行的一个叫“甩锅”的词有关。下图这位英国的生物学家叫维克拉玛辛赫，他甩锅甩得最彻底，甩给外星人了，说病毒可能是来自于陨石，来自星星的病毒。
这个有可能吗？我们根据前面的知识来分析一下。
第一，陨石到地球的温度很高，病毒很不稳定，很容易就失活了。
此外，空间有很多射线，射线也会把病毒杀死。哪怕侥幸有几个活的病毒落到地上，也很难存活，因为陨石通常落在荒郊野外、人烟稀少的地方。
病毒的目标是找到活的细胞，如果病毒落在荒郊野外，它很难找到一个个体或细胞来感染，在环境中不能存活太长，不就消失了吗？
所以，病毒来自陨石的可能性微乎其微。
最近还有一个报道，说美国俄亥俄大学在青藏高原采集了很多冰芯，在冰川的冰芯里面他们发现有很多新的病毒。
这篇文章说他们发现有33属的基因病毒，有28个属是以前从来没有过的。这个让大家很恐慌，说我们有新的灾难。是不是这么回事呢？
第一，冰川里的病毒量很少。
第二，这个冰芯历史很久了，是大概750年到一万多年以前的。病毒在环境中不能存活太久，所以这个冰芯里面可能只有病毒的核酸片段，没有活的病毒颗粒。
哪怕有活的病毒颗粒，冰川远离人烟，也是找不到活的细胞、活的个体来感染的。哪怕找到一个个体，我们知道病毒要感染一个细胞首先得跟受体结合，不一定正好碰到的这个活的动物的受体就可以用。所以概率是很小的。
所以，冰川熔化释放的这些病毒也不会有什么大问题。
近来大家也很关注一个问题：能不能人造一个成功的病毒？
复制一个已经存在的病毒是很容易的，这对我们病毒学家来讲是一个已经研究几十年的老技术，不难。
新冠病毒发现不久，一个荷兰的研究组就把它复制了；不久前有个美国的实验室也把新冠病毒复制出来了。
复制一个病毒并不难，把病毒造弱一点也不算难，我们的很多疫苗就是把病毒搞得弱一点，成为一个弱毒苗，可以实现。但是，如果把病毒改造成一个更强的病毒就不容易了，它要重新开始通关。
首先，看一下细胞关。我们可以给病毒进行很多不同的改造，然后在细胞上筛选一下，看哪个复制得更好。这不难，技术上是可行的。但是，一个病毒只在细胞上复制得更强，致病率更强，并不能说明它感染一个个体就好。
个体关的实验要在活人身上来做，拿动物来做都不行，因为猴子、老鼠等动物跟人是不一样的。这都是以前731部队才能干的事情，现在没法做。
哪怕病毒真正感染人的能力已经很强了，还有一个群体关要过。要有很大的人群才能检测，这实际上没法操作。更不用说季节关了，季节关简直是超出想象。所以造一个成功的病毒，可能性是微乎其微的。
最近大家又开始关心宠物。之前有一个报道，说香港发现有一只狗咽拭子检测到新冠核酸呈弱阳性，这说明新冠病毒在狗那儿可以突破细胞关。后来又有新的报道，说比利时有只猫被新冠病毒感染了，这只猫也很痛苦。
怎么来解读这个报道呢？
首先，我们看到，如果宠物感染病毒，说明病毒至少过了细胞关。
要想检测病毒能不能通过个体关要怎么做呢？
哈尔滨兽医研究所在实验室里找到很多动物，给它们接种上病毒，看一下病毒能不能感染那些动物。
首先，他们发现狗是没法被病毒感染的，猪、鸡、鸭也不会被感染。但是猫不一样，他们发现如果给猫接种上病毒，猫是可以被感染的，而且它可以通过飞沫传染给其他的猫。
但是，他们也发现，如果把染病的猫和没染病的猫放在一起，传播效率不是很高，三对只有一对能传播，说明猫间的传播能力不是很强。但是还得通过流行病学来调查猫群里面的具体传播情况。
没过几天，又一篇新的报道出来了，是关于华中农业大学和中科院武汉病毒所一起合作开展的一项工作。
他们调查了武汉的猫群，发现有14.7%的猫的血清是新冠阳性的，也就是被病毒感染过。但是感染的猫里面，血清滴度最高的是病人家的猫。也就是说，病人跟这只猫可能接触比较多，这只猫被感染的病毒数量也比较高。所以，它的抗体的滴度也会更高一些。在流浪猫中，虽然也发现了一些阳性的动物，但是抗体比较低。
总之，更像是人传给了猫，猫是人类灾难的一个受害者。至于病毒能不能在猫和猫之间传播，猫能不能传给人，还需要更多的流行病学的调查，但就现在来看，猫应该是个受害者。
通过上面的解析，大家是不是觉得以后如果再看到一些报道，把通关历程给它套进去，就没有那么恐慌了。
实际上，新发传染病出现的概率还是很低的，要好多年才有一次。给大家推荐一部美国在90年代拍的叫《恐怖地带》的电影，影片就是关于一个新出现的传染病。
在里面我们可以看到，病毒的传播、致病，以及治疗，还可以看到各种不同等级的生物安全实验室的运作方式。演员有达斯廷·霍夫曼和摩根·弗里曼。这部电影拍得还是很不错的，虽然里面有一点点夸张的成分，但是整体来讲还是比较忠于事实的。
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