对抗这种“无药可治”的传染病，我们又迈进一步
2021/3/17 7:00:00 科学大院
受新冠肺炎疫情影响的东京奥运会可谓命运多舛。在经历延期、简化等各种波折后，近日又传出日本政府已基本决定东京奥运会将“闭门举办”的消息。
病毒似乎总跟奥运会过不去——还记得2016年受疫情威胁的巴西么？当时巴西有150万人感染了寨卡病毒，甚至有不少人呼吁取消奥运会。
(图片来源：pixabay)
无论面对的是目前仍在全球兴风作浪的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，还是曾一度威胁巴西奥运会的寨卡病毒，人类能做的只能是直面挑战。最近，中国科学院广州生物医药与健康研究院的一项研究成果，有望弥补目前尚无针对寨卡病毒特效药物与疫苗的缺憾，为防止其再度大流行带来曙光。
至今，江湖上还流传着寨卡病毒的传说
知己知彼，百战不殆。寨卡病毒到底是啥，又是怎么传播的呢？
寨卡病毒为黄病毒科黄病毒属病毒，和登革病毒、黄热病毒等同种属。同其它黄病毒相似，寨卡病毒为单股正链RNA病毒，其基因组编码的3种结构蛋白——衣壳蛋白(C)、前体膜蛋白/膜蛋白(prM/M)、包膜蛋白(E)组装形成病毒颗粒。除结构蛋白外，还编码7种非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5)，在不同阶段中参与调控病毒的生命周期。
寨卡病毒可引发发热，皮疹，结膜炎，肌肉和关节疼痛等症状(图片来源：https://www.cdc.gov/zika/symptoms/symptoms.html)
那么，寨卡病毒会引起何种症状呢？寨卡病毒病的潜伏期(从接触暴露到出现症状的时间)约为3至14天。感染寨卡病毒的大多数人不会出现症状，且症状一般较轻微，主要包括发热，皮疹，结膜炎，肌肉和关节疼痛，全身乏力，头痛，通常持续2到7天。
值得注意的是，怀孕期间感染寨卡病毒会导致新生儿小头畸形和其他先天性异常，还会导致流产、死胎和早产等妊娠并发症。在成年人和较大的儿童中，寨卡病毒感染也会引发吉兰-巴雷综合征、脊髓炎等病症。
怀孕期间感染寨卡病毒会导致新生儿小头畸形
(图片来源：https://www.highratedgabru.com/zika-virus-disease/)
寨卡病毒主要通过蚊媒携带病毒并叮咬人群进行传播(主要为白纹伊蚊和埃及伊蚊，两种伊蚊分布区域极其广泛，在我国也有分布)，此外也有输血传播、性传播、母婴传播、密切接触传播的风险。2013年起，寨卡病毒在美洲、东南亚等80多个国家或地区流行，对全球公共卫生造成重大威胁。2016年2月1日，世界卫生组织宣布将寨卡病毒列为全球紧急公共卫生事件，当年受疫情威胁的巴西有150万人感染了寨卡病毒，甚至有不少人呼吁取消奥运会。
当下，虽然寨卡病毒疫情已逐渐消退，但由于其与登革病毒亲缘关系近、蚊媒相似、流行区域重叠，加上全球范围内群体免疫缺乏，并且尚无针对寨卡病毒的疫苗或特效药物，寨卡病毒疫情仍有可能卷土重来，重新在江湖上兴风作浪。
寨卡病毒的套路——ADE效应
那么，为什么寨卡病毒的传说流传已久，我们却仍未能研发出相关的疫苗和特效药呢？
现有寨卡疫苗研究，大多在临床前或临床研究早期，且因疫情的逐渐消退，较难开展大规模临床研究。此外，作为防控病毒感染的重要手段，抗体药物的研发一直是研究的热点，但由于药物研究难度较大，当前仍无可获准上市的特效药物。而让疫苗研发难上加难的，就在于研发寨卡病毒疫苗及其他黄病毒疫苗(如登革)要面临ADE效应带来的风险。
ADE(Antibody-Dependent Enhancement)，意为抗体依赖性增强。相对通俗的解释是，病毒在感染细胞时，由于某些原因，体内已有的识别病毒的抗体会增强病毒的感染能力，最终导致病情加重。就寨卡病毒等黄病毒而言，针对病毒结构蛋白(比如prM、E等)的抗体，是导致ADE风险的罪魁祸首。
由于包膜蛋白E是中和抗体的主要靶点，现有疫苗研究及单抗研究中多集中于该蛋白。但其为结构蛋白，其抗体可能产生ADE风险。目前唯一上市的四价登革疫苗Dengvaxia就是以结构蛋白prM/E为抗原靶标，然而该疫苗在菲律宾的接种计划因发生了严重ADE 事件而被迫终止——当时发现无登革既往感染史的儿童接种该疫苗后，比未接种者更易出现严重的登革热并发症，并导致多名儿童死亡，可谓巨大的悲剧。
有鉴于此，科学家正在努力寻求解决ADE问题的策略。一方面，可以诱导针对多种黄病毒E蛋白的广谱、长效、高水平的抗体反应；另一方面，探索针对其他病毒蛋白如非结构蛋白的抗体，这是因为，非结构蛋白往往在病毒的感染复制中起关键作用，但不包裹或展示在病毒颗粒上，针对它们的抗体一般不引起ADE风险。
ADE效应示意图(图片来源：刘兴龙)
你的防骗好友
非结构蛋白NS1抗体已上线
有思路，问题也就有了解决的可能。
在中国科学院广州生物医药与健康研究院前期寨卡疫苗的研究中，发现添加非结构蛋白NS1可提高候选疫苗的免疫保护效果，并率先发现寨卡NS1抗体具有抗病毒作用。此外，有几个团队在寨卡及其它黄病毒的研究中发现，针对非结构蛋白1(NS1)的抗体具有保护作用。
于是，科研人员从寨卡感染康复者体内克隆得到一批NS1单克隆抗体。在对动物模型的研究中发现，有3株NS1单抗具有不同程度的保护效果，其中2株单抗与之前其它团队报道的NS1单抗不同，不仅可通过Fcγ受体(Fcγ受体是一类能与抗体恒定区[Fc]结合的细胞表面受体，在免疫功能及其调节中具有重要作用)依赖的途径(如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，ADCC)发挥保护作用，还可能经Fcγ受体非依赖的途径抑制病毒复制及子代病毒产生。这个发现拓展了对NS1单抗保护作用的认识，为研发无ADE风险的基于非结构蛋白NS1的治疗性抗体及预防性疫苗奠定基础，或可无需再承受“打了疫苗病情反而加重”的风险。
两类寨卡病毒NS1抗体的抗病毒作用(图片来源：刘兴龙)
下一步，我们将继续探究NS1单抗的抗病毒分子机理，以期找到安全、有效的治疗策略；同时，还计划解析NS1抗体保护作用与表位识别的关系，找到比较有潜力的保护性表位(抗原决定基)，探讨将其设计成为寨卡病毒疫苗的潜力。希望这些研究，可以为新一代黄病毒疫苗的研发提供参考。
虽然针对寨卡病毒在内的黄病毒疫苗研发有了进展，但做好个人防护才最重要。比如，孕妇或计划怀孕的女性及其伴侣应尽量避免前往有寨卡疫情风险的国家或地区，在性接触时做好防护措施也可减少通过性行为的传播。在气温回升，恼人的蚊虫又将为虎作伥之际，记得保护自己免受蚊虫叮咬，珍惜你身体中的“安保团队”为了守护健康所做出的努力。
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[11] https://www.cdc.gov/zika/symptoms/symptoms.html
[12] https://www.highratedgabru.com/zika-virus-disease/
作者单位：中科院广州生物医药与健康研究院
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