有什么办法能打断痒的施法？
2021/5/26 7:00:00 科学大院

     温馨提示：本文对部分涉及的虫类图片做了隐藏处理，严重恐虫的读者可以放心点开阅读哦～

     分享一个老笑话：

     我国著名生物学家李教授，潜心研究，终于培育出耐寒抗冻的蚊子，填补了冬天没有蚊子的空白，目前李教授已被警方击毙……

    

     谢谢，好像也没有那么好笑，不过想到蚊子，似乎已经开始痒了。(插播一条如何驱蚊的有用链接)仅凭联想回忆，令人不愉快的瘙痒感受仿佛已经出现。为什么我们会痒？能不能实现不怕痒？中科院昆明动物研究所新近的研究成果，又怎么帮助饱受瘙痒困扰的患者“脱离苦海”？

     痒从何而来

     痒，其实是身体防御机制的一种，能帮助生物避开有害刺激，如寄生虫、有毒植物等。想象我们的近亲——猩猩，它们生活在深山老林中，急性的瘙痒能警示它们可能接触到的有毒动植物，及时避开危险。对于人类而言，作为症状的慢性和长期瘙痒，能提示可能潜在某些疾病，如癌症、皮肤炎症、传染病和肝病等。

    

    

    

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     急逃火蚁导致瘙痒

     (图片来源：Generalized papular-purpuric eruption due to Solenopsis fugax bites)

     关于瘙痒从何而起，目前探明的机制是：皮肤肥大细胞通过组胺受体H1激活TRPV1通道，并向感觉神经传递痒的信号。因此，抗组胺药物能有效地抑制组胺诱导的急性瘙痒，但对于大多数慢性瘙痒却没有效果。(有关瘙痒的有用知识，可点击此处)事实上，超过一半的瘙痒症状都不能通过抗组胺药物得到治疗，因为诱发痒的可以是炎症中产生的过氧化氢；可以是人在压力下产生的血清素水平波动；也可以是饮食不规律引起的胆汁酸偏高等等各种内源性和外源性瘙痒介质。想要治疗这种非组胺依赖性瘙痒，关键不在于穷尽诱导瘙痒的分子标记物，而是在于对其受体的发掘。

     止痒之路

     现在我们知道了，各种瘙痒介质首先激活各自的受体，随后代谢型受体激活TRP家族等离子通道，在DRG神经元中产生动作电位，向大脑传递痒信号。据此，我们就可以开始设计止痒的药物了!

     然而现实总是遗憾的，从机制研究的个体性，到实际问题的系统性之间仍有一道鸿沟：瘙痒的产生更像是错综复杂的国家电网，而不是初中物理的简化电路图。

     在人体中，各种瘙痒介质和各级受体之间环环相扣、相互偶联。受体敏化会导致瘙痒选择性神经元的敏感性增加，从而导致慢性瘙痒；而抓挠行为会激活瘙痒信号传感器，这又导致了慢性瘙痒的恶性循环。

    

     痒分子机制

     (图片来源：Why we scratch an itch: the molecules, cells and circuits of itch)

     瘙痒机制是如此复杂，导致我们买止痒药就像在抽盲盒：既不知道瘙痒介质是什么，也不知道止痒药的作用受体是什么——抽中全靠缘分。

     想止痒，从TRPV3通道下手可能有用

     不过，事情或许也没那么糟。也许有读者已经发现，盲盒般的瘙痒介质在将信号传递到神经元时，大都涉及到与TRP家族通道相关的信号传导。其中，TRPV3通道是钙离子通透的非选择性阳离子通道，主要分布于皮肤角质化细胞。

     近期的研究发现，TRPV3基因的获得性突变会引发小鼠的瘙痒性皮炎，而TRPV3基因的沉默会显著减弱瘙痒感或炎症性疼痛。此外，在以残毁性掌跖角化皮炎和严重瘙痒为主要特征的奥姆斯特德综合征患者中也检测到TRPV3的获得性突变。这提示我们，TRPV3通道与皮肤的多种生理和病理功能密切相关，是介导瘙痒的重要靶点。

     近期，中国科学院昆明动物研究所赖仞团队联合泰国孔敬大学Chantana Boonyarat团队从亚热带地区传统止痒药用植物Atalantia monophylla中，挖掘到一个具有高选择性和高活性的TRPV3通道抑制剂citrusinine-II。

    

     传统止痒药用植物Atalantia monophylla

     (图片来源：泰国孔敬大学)

     该分子选择性靶向TRPV3受体，对其他痒相关受体如TRPV1、TRPA1、ASIC3、P2X3等均无显著活性。citrusinine-II通过与TRPV3通道跨膜螺旋上的Y564形成π-π键，抑制TRPV3通道的激活，阻断TRPV3向神经元传递电信号，以实现对痒的抑制。动物模型显示，citrusinine-II对小鼠的急性瘙痒和慢性瘙痒均有显著的抑制活性。此外，citrusinine-II还表现出了良好的镇痛效果。

    

     citrusinine-II能够选择性抑制TRPV3

     (图片来源：作者自制)

    

     实验结果表明，citrusinine-II缓解瘙痒和疼痛

     (图片来源：作者自制)

     该研究发现了一个化学结构和止痒镇痛机理明确、安全性高的先导分子，为奥姆斯特德综合征和遗传性掌跖角皮病等顽固性瘙痒和疼痛疾病的治疗提供了新思路。

     看到这里，你已经了解了生理上痒的分子机制，对可能的治疗方法也有了一定认识。但也许你依然想问：为什么我们在被别人挠痒痒时总想下意识大笑？为什么别人的触摸会更痒，自己挠痒却没有什么感觉？简单来说，我们的小脑对可预知的触碰，提供了用来抵消来自自身刺激的感官反应的信号。

     正如心理学教授罗伯特·普罗文(Robert Provine)所言，痒是最宽广、最深奥的科学研究主题之一。它与身体的防御机制，神经程序，产生自我和他人的意识的各种机制都息息相关。在实际治疗中，瘙痒症状相关疾病是具有显著心理行为因素的复杂疾病。不遵医嘱、恐惧症(如类固醇恐惧症)、焦虑、压力和期望过高等都是导致瘙痒症状难以解决的因素。此外，普通人对于慢性瘙痒并不积极寻求治疗的习惯，“痒了挠挠就好”的思想，也使得止痒药物研发的成本和速度昂贵而缓慢。想要针对止痒药物做进一步开发，还需要多学科团队的努力，以及来自包括患者、政府的积极参与。

     参考文献：

     [1]. Han Y, Luo A, Kamau PM, Takomthong P, Hu J, Boonyarat C, Luo L, Lai R. A plant-derived TRPV3 inhibitor suppresses pain and itch. Br J Pharmacol. 2021 Apr;178(7):1669-1683.

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     [3]. Dalgard FJ, Gieler U, Tomas-Aragones L, Lien L, Poot F, Jemec GBE, Misery L, Szabo C, Linder D, Sampogna F, Evers AWM, Halvorsen JA, Balieva F, Szepietowski J, Romanov D, Marron SE, Altunay IK, Finlay AY, Salek SS, Kupfer J. The psychological burden of skin diseases: a cross-sectional multicenter study among dermatological out-patients in 13 European countries. J Invest Dermatol. 2015 Apr;135(4):984-991.

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     [7]. Sun XY, Sun LL, Qi H, Gao Q, Wang GX, Wei NN, Wang K. Antipruritic Effect of Natural Coumarin Osthole through Selective Inhibition of Thermosensitive TRPV3 Channel in the Skin. Mol Pharmacol. 2018 Oct;94(4):1164-1173.

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     [9]. Bautista DM, Wilson SR, Hoon MA. Why we scratch an itch: the molecules, cells and circuits of itch. Nat Neurosci. 2014 Feb;17(2):175-82.

     [10]. Blakemore S J, Wolpert D M, Frith C D. Central cancellation of self-produced tickle sensation[J]. Nature neuroscience, 1998, 1(7): 635-640.

     作者单位：中国科学院昆明动物研究所

    

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