新“生物导弹”，拉住肺癌细胞失控的缰绳
2016/1/28 生命时报

    

     肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是我国目前的第一大癌种。国家癌症中心公布的《2015中国肿瘤登记年报》显示，我国每年肺癌新发病例约为65万，发病率及死亡率均居各类恶性肿瘤之首，是名副其实的“癌症第一杀手”。

     非小细胞肺癌(NSCLC)是目前肺癌中最为常见的类型，占所有肺癌病例的80%-85%。由于其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移较晚，早期症状不明显，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率仅为16.1%。

     对于中国晚期肺癌患者而言，单纯化疗仍是主要治疗手段，总体预后不理想，患者普遍生存质量偏低。

    

     靶向药物，拉住肿瘤细胞失控的缰绳

     随着精准医疗技术的飞速发展，与肺癌发病相关的重要基因不断被发现。癌症治疗观念也发生了根本性的转变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向治疗模式转变。

     靶向治疗，即在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入人体后，将精确地与致癌位点结合并发生作用。其治疗作用主要限定在让肿瘤细胞死亡，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用。因此靶向治疗又被称为“生物导弹”。

     表皮生长因子受体(EGFR)是第一个与肺癌相关的重要驱动基因，它与肺癌的细胞增殖、血管生成、转移和凋亡等重要环节都密切相关。

     该基因发生变异(也称为“突变”)时，肿瘤细胞如同脱缰的野马，进入失控状态，快速进展。如果针对该驱动基因的突变，使用靶向药物(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI)，则拉住了肿瘤生长的缰绳，将最终杀死肿瘤细胞。

     表皮生长因子受体(EGFR)发生的变异，主要包括 4 种类型：外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子 18点突变和外显子20插入突变。

    

     第一代EGFR-TKI药物 使中国患者总生存期翻了2.4倍

     第一代EGFR-TKI代表药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，特点是与受体的结合作用可逆。

     吉非替尼是第一个被证实对于EGFR突变的晚期NSCLC患者有效的TKI药物，得到了国内外诸多许多权威指南推荐。上市10年以来，吉非替尼已经成功帮助我国患者延长寿命(总生存期翻了2.4倍，中位生存时间达到33.5月)。其治疗毒性很低，主要为腹泻和皮疹，通常都是轻中度的。

     厄洛替尼是在中国上市的第二个EGFR-TKI类药物，研究显示，其疗效与吉非替尼相似，但毒性更大。第三个EGFR-TKI类药物埃克替尼治疗EGFR基因突变患者和化疗比较的研究目前正在进行中，预计明年会公布结果。

     第二代EGFR-TKI药物 优势有待进一步验证

     第二代的代表药物为阿法替尼和Dacomitinib，特点是与受体的结合作用不可逆转。阿法替尼于2013年7月在美国获批用于治疗EGFR19和21外显子突变的晚期或转移性NSCLC患者，目前尚未在中国上市。

     去年年底公布的一项全球临床研究显示，对于有这些突变的晚期肺腺癌患者，阿法替尼相比于吉非替尼仅可延缓肿瘤进展0.1个月，但因为不良反应不得不降低治疗剂量的患者，阿法替尼却比吉非替尼高出40%。此外，阿法替尼的腹泻、皮疹、乏力、口腔粘膜炎等严重副作用发生率也明显高于吉非替尼。

     第三代EGFR-TKI药物 让97%的患者从中受益

     EGFR-TKI药物经过十余年的发展已经历两代，成功地帮助我国肺癌患者延长寿命。很多患者实现了“带瘤生存”，肿瘤进展的病程也得到了大大的延缓。然而药物毒性，以及经过一、二代药物治疗后患者因疾病进展产生新基因突变(EGFR 20外显子T790M突变，50-60%的患者可以检测到)而导致耐药等问题日益突出，由此促使了第三代EGFR-TKI药物Osimertinib(AZD9291)的研发和上市。

     Osimertinib(AZD9291)已于2015年11月13日经美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市，用于治疗EGFR-TKI耐药后携带新突变的非小细胞肺癌患者。对于第一代EGFR-TKI类药物无效的新突变患者，Osimertinib治疗后，约 6成患者肿瘤缓解，中位应答持续时间超过12个月，并且皮疹等不良反应发生率低，是这类患者的最佳治疗选择。

     同时，研究显示，该药治疗初治的EGFR突变患者也有令人振奋的疗效。2015年的一项研究显示，超过7成患者肿瘤缓解且持久，97%的患者肿瘤得到控制。而另一个第三代EGFR-TKI药物CO1686于2015年8月份递交FDA新药审批申请，由于研究数据未进行疗效确认，目前FDA要求提供更多数据以支持其上市申请。

     随着各种与癌症发生发展相关基因的发现以及靶向药物的飞速发展，非小细胞肺癌的诊疗已经进入到精准化全程管理时代。目前，EGFR突变初治患者EGFR –TKI药物的选择必须兼顾临床疗效和安全性，同时还应考虑治疗成本和服药的方便性。

     对于这个疾病，还有很多尚未得到很好解答的问题，例如：EGFR突变肺癌本身是一种疾病还是多种疾病？除了敏感突变外，如何处理罕见突变和多重突变患者？治疗为什么会失效，失效后怎么办？是否可以联合其他靶向药物？

     因此，从EGFR基因检测到第一/二代EGFR-TKI治疗，最大化初治患者的疗效和安全性，预防和延缓治疗失效的发生，再到治疗失效后新突变检测，后续第三代EGFR-TKI治疗，精准靶标和治疗获益最大化是实现精准全程管理的重要基础，也是未来研究探索的重要方向。

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