下一代EGFR-TKIs治疗EGFR突变的非小细胞肺癌
2016/5/15 6:48:47 大医精诚

     晚期非小细胞肺癌(NSCLC)预后差，行铂类化疗的中位生存(OS)仅8个月，EGFR-TKIs的靶向治疗带来了新的突破。EGFR突变常见于亚洲人(突变率30%-50%)，高加索人仅为约10%。90%的突变为19外显子缺失(Del 19)和20外显子点突变(L858R)。在初治的EGFR突变晚期NSCLC患者中，TKIs因疗效和安全性均优于化疗而被列为一线治疗。

     在TKIs治疗后9-13个月，所有患者不可避免地发生耐药，其机制包括：EGFR二次突变(50-60%)、旁路激活(1-25%)、组织类型/表型转变(5-10%)以及原因未知(20-30%)。最常见的耐药机制为EGFR 20外显子第790位点的苏氨酸被替换为蛋氨酸(T790M)，体积庞大的蛋氨酸在第一代TKIs与ATP口袋之间的形成空间位阻效应，且比TKIs更强的ATP亲和力，最终导致TKI无法与酪氨酸激酶相结合。

     第二代EGFR-TKIs

     阿法替尼、dacomitinib作为第二代TKIs是设计为不可逆的EGFR抑制剂来克服T790M耐药。但由于狭窄的剂量窗口导致的胃肠道毒性，及对野生型EGFR的抑制导致的皮肤毒性，使得第二代TKIs最终在临床上仍无法克服T790M耐药。

     阿法替尼因在初治EGFR突变NSCLC患者中疗效优于化疗而被批准用于一线治疗。在TKI治疗后耐药的126例患者中，阿法替尼联合西妥昔单抗治疗的客观缓解率(ORR)29%和PFS 4.7月，T790M阳性和阴性组的ORR无差异(32% VS. 25%, P=0.341)。毒性比较严重，所有级别的皮疹、腹泻的发生率分别为90%、71%。提示这一联合方案的有效性与T790M状态无关，也进一步证明虽然对EGFR-TKIs耐药，但肿瘤的生长仍依赖于EGFR通路。

     第三代EGFR-TKIs

     第三代TKIs对EGFR突变具有高度选择性，能够靶向作用于T790M突变，而且对野生型EGFR抑制作用很弱，克服了第一代和第二代TKIs的毒性限制。在研的第三代TKIs及相关研究数据如下(table 2)：

     Osimertinib (AZD9291)

     在I/II期研究AURA中，入组经TKI治疗后进展的局部晚期或转移性NSCLC患者253例。ORR 51%，疾病控制率(DCR) 84%，中位无进展生存(PFS) 8.2月。其中138例携带T790M突变患者ORR 61%，DCR 95%，PFS 9.6月。T790M突变阴性患者的ORR 21%，DCR 61%，PFS 2.8月。最常见的毒性为腹泻(47%)、皮疹(40%)、恶心呕吐(22%)和纳差(21%)。因毒性导致减量和停药的比例分别为7%、6%。值得注意的是有6例患者出现了间质性肺炎并导致了停药，7例致死性不良事件中有1例为肺炎，很可能与Osimertinib相关。

     II期研究AURA2的患者均为TKI一线治疗后T790M耐药的NSCLC，疗效和毒性与AURA研究相似。发生4例间质性肺炎(1.9%)，1例为致死性。

     Osimertinib获得了FDA的加速审批。目前正在进行的三期试验有两项：与吉非替尼、厄洛替尼头对头比较一线治疗EGFR突变NSCLC(FLAURA)；与铂类对比二线治疗经TKI治疗后T790M耐药的NSCLC(AURA-3)。

     Rociletinib (CO-1686)

     在I/II研究TIGER-X中，入组130例TKIs一线治疗后获得性耐药的NSCLC，T790M阳性患者ORR 59%、DCR 93%、PFS 13.1月；T790M阴性患者ORR 29%、DCR 59%、PFS 5.6月。最常见的毒性高血糖(47%)、恶心呕吐(35%)、疲劳(24%)、腹泻(22%)、QTc延长(12%)。高血糖是始料未及的不良事件，通过rociletinib减量或降糖药可控，后续分析提示可能是由rociletinib代谢的中间产物所导致的。Rociletinib也获得了FDA授予的突破性进展，多项不同线数治疗的临床试验正在进行当中。

     HM61713 (BI1482694)

     在两个I/II研究中，治疗剂量分别为300 mg (n = 83)、800 mg (n = 62，均有T790M突变)。ORR分别为29.1%、54.8%。800 mg的腹泻发生率高于300 mg(42% vs. 23%)，皮疹的发生率相似(28% vs. 27%)。目前HM61713一线治疗EGFR突变NSCLC的II期试验正在进行中。

     EGF816

     I期研究中(n = 42)，1例患者达到CR(2%)，PR 24%、DCR 93%。最大耐受剂量未达到，出现的剂量限制性毒性有皮肤斑丘疹、急性肾损伤。其他重要的毒性腹泻(32%)和口腔炎(26%)。

     ASP8273

     在日本的I/II期研究中，最常见的毒性腹泻(56%)、恶心(31%)、呕吐(31%)、血小板减少(31%)、皮疹(9%)、间质性肺炎(2%)。剂量≥100 mg的ORR为50%(所有患者)、80%(T790M阳性)。在北美的研究结果类似。多项不同线数ASP8273治疗晚期EGFR突变NSCLC的临床试验正在进行当中，包括与吉非替尼、厄洛替尼头对头比较的一线治疗。

     PF06747775、Brigatinib、Avitinib都还在早期研发阶段。WZ4002作为最早合成的第三代TKIs之一现已停止研发。

    

     第三代EGFR-TKIs耐药机制

     尽管第三代TKIs具有高度活性，但仍不可避免发生耐药(图1)。目前研究已经发现的获得性耐药机制如下：

    

     研究发现携带EGFR三次突变的细胞株是否对Osimertinib和阿法替尼是否敏感决定于：(1)EGFR的原始突变；(2)T790M的状态；(3)三次突变的类型。绝大多数情况下，携带EGFR原始突变和三次突变但不伴T790M突变的细胞株是对第一代和第二代TKIs是敏感的。

     图1 第三代EGFR-TKIs耐药机制

    

     未来发展的方向

     (1)第三代TKI在T790M阴性患者也有一定的效果，其可能的作用机制仍需进一步研究；

     (2)T790M的再次活检在二线治疗的患者中难度较大，循环DNA的液体活检可能会是一个解决办法；

     (3)第三代与第一代TKI的头对头比较将为一线TKI的选择提供依据；

     (4)TKI的辅助治疗，以及与免疫检验点抑制剂的免疫治疗的联合治疗；

     (5)TKI耐药机制的深入研究，有助于发展下一代TKI。

     参考文献：Tan CS, et al. Lung Cancer. 2016;93:59-68.

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