【研发】首套Ⅳ期临床研究管理文件或出台
2013/12/16 医药经济报
研究药物上市前和上市后的整个生命周期，是有效性和安全性数据不断积累的过程，也是一个动态评估与决策的过程。然而，我国的药物研发和监管历程，一直存在着“重上市前、轻上市后”的情况。
近年来，随着我国药物由“仿制”到“创新”的转化，业内希望国内药品上市后研究工作有章可循的呼声与日俱增。国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站(www..cde.org.cn)于近期发出了《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范》(征求意见稿)，文件包括三部分内容：管理规范、年报制度、技术指导，让大家眼前一亮。
如果《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范》(以下简称《规范》)能够顺利出台，将成为我国第一套对上市后药品研究进行规范管理的系统文件，必将提升我国药物临床试验的国际话语权。
规范上市后临床试验
实际上，在该《规范》没有被提及之前，我国在2007年出台的《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)中，就已经对药品上市前的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，以及上市后的Ⅳ期临床试验都有所描述。
遗憾的是，虽然有Ⅳ期临床试验的概念，但此前无任何法规和指导原则对Ⅳ期临床究竟要回答什么样的问题、其运转机制是什么、研究需要解决什么问题、政府决策能从循证医学中得到什么支持信息、有限的注册研究和Ⅳ期临床试验是一个什么关系、整个Ⅳ期临床试验结果如何能够准确地向临床治疗领域传递等问题并没有清晰的表述。
所以，目前很多企业虽然已经意识到Ⅳ期临床试验的重要性，但苦于并不知道在中国应该如何去开展上市后研究。拜耳医药保健执行委员会成员、全球药物研发总裁AndreasBusch教授表示，他们非常希望中国政府能严格管理药品临床试验的操作流程，以保证数据的真实有效。
目前我国上市前药品的临床试验与国际相比还有很大的差距，特别是对于创新药物的上市前临床试验，国外一般会投入8～10亿美元，至少用10～15年时间去研究考证，最终有大量的临床研究数据支撑才能上市。但我国相比较而言，创新药的确证性临床试验数据还相对缺乏，甚至很多药品的药物代谢、药理毒理等研究还都不是很完善。
业界普遍的声音是，我国新药研发由“仿制”到“创新”还需要一个过程，故现在创新药物的申请批件中，越来越多地要求申请人在上市后补充进行额外的疗效和安全性研究，这在申请人的批件上会提出明确的要求。所以，最终的《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范》出台后，可能会对这方面进行严格的管理。
研究机构提出高要求
广义来讲，上市后研究是为了评估药物的安全性，药政监管部门可根据“严重风险”的标准按照“上市后要求(Postmarketing Requirements，PMR)”和“上市后承诺(Postmarketing Commitments，PMC)”来管理所有的上市后研究。
通常“上市后要求”用于描述所有要求的上市后研究或临床试验，是按照法规要求必须完成的。而“上市后承诺”用于描述申请人同时实施的研究和临床试验，但是通常是协议任务，是申请人与国家药政监管部门通过协商承诺完成的工作，不受法律的制约。
对于“上市后要求”和“上市后承诺”，这次起草的《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范》分别有提及，但具体的管理线路可能还需要国家食品药品监督管理总局进行确定。
如果该《规范》能够顺利出台，可能会对临床研究机构提出更高的要求，但对于各级临床试验机构应该配备何种资质问题，或将还需要国家食品药品监督管理总局统筹规划。
前期课题研讨认为，上市后研究要基于研究目的设计方案，有些需要规范的研究机构，比如进一步的疗效确证研究；有些则不一定，如主要目的为获取药品应用到真实世界(real world)的安全性数据，所以，扩大到非临床研究机构也是可以参与的。
一般认为，上市后临床试验都是企业主导的。而对于研究机构来说，临床试验机构，或者是原来已经参与过临床试验的研究机构应该直接可以承担。但对于一些非GCP单位，对药品临床试验并不熟悉，具体的操作和试验管理都存在一定的问题，这部分研究机构就需要接受正规的培训。
目前公开征求意见已经结束，得到了来自业界、机构等多方的热心反馈。相关人士表示，课题组将针对这些反馈认真修改三个文件，焦点问题还是涉及到管理线路问题，以及一些技术标准和手段问题。
据了解，这项工作是药审中心根据国家“十二五”科技重大专项和国家食品药品监督管理总局的部署和安排承接下来的，目前还是处于课题研究阶段，其最终定稿和发布需要国家食品药品监督管理总局统筹决定。
上市后研究体系待健全
华中科技大学同济医学院临床药理研究所临床药理学教授曾繁典指出，“药物的审评工作应该贯穿药品整个生命周期”。药品上市前，虽然已经对其安全性、有效性等进行了评估，但由于上市前临床试验样本量有限，并不能充分反映临床实际应用的有效性和安全性，仍会有一些研究留待上市后继续完善。
实际上，药品上市后，在临床实践中，也可能会发现新问题，需要新的数据以帮助分析、判断，对其安全性和获益/风险进行再评价。因而在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制也是药品审评审批决策的要素。
目前，我国的现状是，企业的药物研发不以满足患者的临床需求为中心，而是以市场为导向，以药品的注册上市为目标，研究工作围绕注册要求进行，而忽视上市后研究；长期的“仿制药”监管理念束缚了监管者的行动，未能形成完善的药品上市后研究和评价体系。
特别是，当前我国的创新药物研发日益蓬勃发展，而除了上市前研究本身的局限性外，我国临床试验的水平和质量也相对薄弱。但随着我国人口疾病谱的快速改变，一些临床急需的突破性治疗上市前临床试验要求可能会根据现实情况和国际惯例有区别于一般的管理和技术上的考虑。
比如，当重大公共卫生疫情出现时，如流感药物、耐药结核等，一些针对这些疾病的药品有可能会基于现有的初步有效数据提前获得批准。还有一些用于无有效治疗手段的恶性肿瘤的治疗药物，也有可能基于明确的初步数据获得批准上市的资格。监管机构同时会要求制订严格的风险管理措施，并在药品上市后进一步进行相关临床试验。
因而，我国药品的上市后研究除了关注安全性以外，也特别需要临床有效性数据的补充。从临床实践角度，新的临床治疗也需要不断得到循证医学证据的更新。药品的上市后研究在我国的药品监管体系中已经日益重要，建立完整的药品上市后研究和评价体系已经迫在眉睫。
上市后药品研究流程
★国家食品药品监督管理总局相关部门(如评价中心、药审中心)通常会在新药批准前尽早通知申请人并与之就上市后要求类研究或其他研究进行反馈交流。
★国家食品药品监督管理总局相关部门(如评价中心、药审中心)将向申请人提出一份可能的上市后研究清单，明确指出哪些是必需的，哪些是可以协商的，并对每一项要求的原因进行解释。清单中还会要求申请人提供一份上市后研究的完成时间表。
★申请人可通过沟通交流机制与国家食品药品监督管理总局相关部门(如评价中心、药审中心)或联合其相关专家或机构组成的专业审评组一起讨论上市后研究的设计和实施。申请人应当在要求的时间内给出回馈并与审评组进行必要的讨论，以便完成设计良好的明确的书面研究方案。申请人还应当提供研究的完成时间表。
★申请人接到书面的上市后研究正式通知后，应当在要求的时间内将确定的研究方案提交给国家食品药品监督管理总局相关部门(如评价中心、药审中心)。国家食品药品监督管理总局相关部门(如评价中心、药审中心)相关临床审评项目组对方案进行审核，并将审核意见以书面通知形式送达申请人。
★申请人只有得到书面认可后方可开展研究。如方案有重大修订，申请人应将修订后研究方案提交给国家食品药品监督管理总局相关部门(如评价中心、药审中心)，由相关临床审评项目组进行重新审核。若在规定的时间内无异议，申请人可继续进行研究。
★为了提高上市后研究的透明度，便于药政部门管理和大众监督，申请人在获批上市后、开展相关研究前，将所批准的研究方案在国家相关网站的临床试验登记系统内进行提交备案后，方可进行相关的临床药理学研究、观察性研究或临床试验；如有修订应提交变更后的方案进行备案。
★在研究实施过程中和结束后，申请人应通过报告制度，来定期或不定期报告上市后研究进展、研究结果和相关事件。
(来源：CFDA药品审评中心《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范(草案)》
■本报记者 胡睿
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