【研发故事】大睡眠（四）
2014/2/10 医药经济报

     申请专利之后，唑吡坦花了好几年才进入市场。乔治回忆说，圣德拉堡公司内部的阻力相当大。别的不说，唑吡坦由化学家而非生物学家构思，这是不寻常的。该药的开发在1985年加速，当时，公司一名药剂师正在为首次人体试验准备一批糖浆，不小心吞下了一汤匙的唑吡坦。他立刻睡着了。

     唑吡坦于1988年在法国推出。5年之后，它以Ambien的商品名被推向美国市场。在美国，Ambien迅速成为同类药物中最畅销的产品。到了世纪之交，Ambien在美国开出的处方量要大于所有苯二氮平类药物。

     长期以来，默沙东的研究一直关注11类疾病，其中包括阿尔茨海默病和糖尿病。失眠并不是其中之一。但是，与食欲素有关的研究工作有望给制药行业带来新颖的产品，这是非常罕见的。研究工作也是可行的。与减少焦虑或抑郁相比，观察睡眠要更加容易。默沙东神经科学家伦格尔在2001年加入公司之后，建立了一个睡眠实验室，可以对老鼠和猴子的睡眠模式开展很快的半自动化测量。该实验室旨在确定默沙东化合物与睡眠有关的副作用，但它非常适合于对失眠治疗药物进行试验。

     默沙东建立了一个拥有300万种化合物的资料库。2003年，默沙东对资料库中的几乎每一种化合物进行了电脑化、机器人诊查。伦格尔及其同事希望找到一种能够破坏食欲素系统的化学物质。

     机器人大约在3个星期内对默沙东的这个资料库进行了处理。那些最能阻断食欲素受体的分子化合物被重新以各种方式筛选。化学家们随后对最有希望的候选化合物进行修改，这种方法在很大程度上与圣德拉堡公司的化学家在25年前所做的工作相似。

     研发工作在化学家和生物学家之间被来回推敲：对化合物进行改进和测试。伦格尔回忆说：“我们拥有了一种梦幻般的分子化合物，它具有我们所需要的所有特性。”suvorexant的半衰期似乎有可能远远长于Ambien，这隐含着第二天仍然产生影响的风险。但是，伦格尔希望这种药物能够延长睡眠。

     默沙东批准了这只化合物，伦格尔及其他的团队在宾夕法尼亚州Lahaska的Cock’n’Bull餐厅狂欢了一场。

     Ⅰ期试验开始于2007年，对suvorexant的安全性进行测试。这些试验刚刚在2007年2月开始的时候，《自然医学》杂志上发表了瑞士制药公司Actelion的科学家撰写的一篇论文《通过针对大鼠、狗和人类的食欲素系统来促进睡眠》。

     2008年，针对suvorexant的Ⅰ期研究得出了结果，结果表明，向前推进研发工作是足够安全的。研究数据还足以表明了该药具有的效力，这使得默沙东加快了它的步伐，跳过了正式的概念验证阶段。2008年底，该药开始了Ⅱ期试验，来自美国和日本的254名失眠患者参加。在Ⅱ期试验阶段，默沙东对使用该药10、20、40和80毫克的剂量进行了测试。

     Ⅱ期试验结果相当好：suvorexant对失眠患者产生治疗作用。到了这时，默沙东开始考虑进行Ⅲ期试验中，采用4种剂量中的哪一种。默沙东随后做出了一个重要的决定。在2009年底的Ⅲ期试验中，它放弃了10和80毫克剂量，而采用20和40毫克的剂量，并且40毫克的剂量被视为可能是标准的剂量。在Ⅲ期试验中，默沙东还将对65岁及以上人群试验15和30毫克的剂量，这类人群对该药更加敏感。有1800名患者参与临床研究。(未完待续)

     ■作者/IanParker

     ■来源/《纽约客》

     ■编译/王迪

     本文刊载于医药经济报2月10日刊发的“研发”版，欢迎有兴趣的读者就此话题分享您的观点，亦可为该版投稿，责任编辑为毛冬蕾，联系邮箱maodl@126.com。

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