【药事】房颤卒中预防性用药 达比加群酯与华法林之争
2015/1/14 医药经济报

     脑卒中是心房颤动最为严重的并发症，对于房颤患者卒中的预防性治疗一直以来都困扰着临床医生。尽管多数临床医生都清楚抗凝治疗是预防房颤患者卒中的基石，但在我国房颤治疗的真实世界中，由于对华法林的顾虑和患者依从性的影响使抗凝治疗大打折扣。

     随着新型口服抗凝药带给我们越来越多的惊喜和证据，拉开了我国房颤卒中预防性治疗的新篇章。

     房颤抗凝现实骨感

     在2014年世界心脏病学术年会上公布的GLORIA-AF登记研究的首批数据中可见一斑。此项全球性研究预计将在大约50个国家和地区的2200个研究中心纳入多达5.6万名新诊断的伴有卒中风险的非瓣膜性房颤患者，本次公布的数据源于德国、西班牙、荷兰、克罗地亚、黎巴嫩、土耳其、阿联酋、中国和埃及9个国家共1063名伴有中度至高度卒中风险、新诊断为房颤的患者。

     结果却相当不乐观。中国患者的华法林使用率最低，仅为20.3%;欧洲最高，使用率达63.9%。此外，多数中国患者(53.7%)接受了抗血小板治疗，这一数字在欧洲则为27.1%。

     而最新的治疗指南已明确推荐：卒中高危的房颤患者应该接受华法林或无需频繁进行凝血监测的达比加群酯等新型口服抗凝药物治疗，而不是效果逊于上述药物的抗血小板药物治疗，如阿司匹林。

     与欧美国家相比，在中国有更多房颤患者伴有潜在增高的卒中风险，原因在于大量患者未接受治疗，或是较少使用有效的抗凝治疗药物。

     尽管华法林是临床证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生和患者对华法林所致出血的过度担心，影响了其在国内临床的广泛应用。这就是为什么在上述研究中中国患者仅1/5应用华法林，而这20.3%的华法林使用率也主要来自国内的大型医院。

     房颤患者的卒中发生率比无房颤者增加近5倍，房颤相关缺血性卒中的致死率几乎是无房颤卒中的2倍。但同时，房颤相关性卒中也是可以预防的，服用抗凝药物能有效降低房颤患者死亡率。但目前的数据却发现华法林难堪此任。

     与华法林相比，达比加群酯似乎更具优势。作为目前全球范围内和能够显著降低缺血性卒中风险的新型口服抗凝药物，达比加群酯(150mg)的临床应用经验已经超过300万患者/年。由此得到国内外诸多指南的推荐，在预防非瓣膜性房颤患者卒中方面有望取代华法林的地位。

     治疗新策理想丰满

     正因为如此，中国数百万房颤患者的抗凝治疗策略正在悄然变化，达比加群酯成为最有希望代替华法林的治疗选择。

     2014年10月，FDA在《循环》杂志上发表了对13.4万例房颤患者的医疗保险数据的分析结果，这些新诊断的房颤患者接受达比加群酯或华法林治疗。

     其结论为：对于老年非瓣膜性房颤患者，与华法林相比，达比加群酯的治疗显著降低缺血性脑卒中和颅内出血风险，并有显著的生存获益，但同时发现胃肠道大出血风险会有所增加。FDA此项来源于真实世界的研究证据确认了这一抗凝新策略的地位，也再次确认了使达比加群酯在全球百余国家获得用于房颤患者预防脑卒中上市许可的RE-LY研究的发现。

     分析的详细结果显示：与华法林组相比，达比加群酯组因血栓引起的缺血性脑卒中减少20%，颅内出血发生率降低3倍，具有更低的死亡率(较华法林组减少14%)，大出血以及急性心肌梗死发生率无差异。据此，美国FDA指出：“当依照指导使用时，达比加群酯可提供重要的健康获益。”

     尽管国内目前缺乏类似的达比加群酯的真实世界抗凝效果研究，但考虑到在临床试验中，对照组都是使用华法林控制良好的房颤患者，而结合华法林在国内仅1/5的使用率，可以想象在中国的患者中，华法林的真实抗凝效果不会太乐观。而达比加群酯无需监测、安全阈值高、抗凝效果确切，所以在真实世界应用中，中国患者的受益完全可以预期。

     药物经济学价值凸显

     在真实世界的应用，新治疗策略的抗凝效果及安全性并非唯一指标，还需要卫生经济学的评估，帮助医生与患者更好地认知其价值所在。

     如一项来自中国台湾的药物经济学研究显示：达比加群酯成本效益更佳，显著减少房颤患者负担。

     当然，眼下还缺乏达比加群酯在内地的卫生经济学数据，但是可以做一些理论上的推导：华法林治疗与监测消耗了大量的卫生人力和资源，以及高昂的时间成本，同时对于患者及家庭也是沉重的负担，这些直接与间接的社会资源耗用都相应推高了抗凝治疗的成本。由于治疗达标率很低，患者受益并不明显，上述这些投入很可能最终沦为无效耗用。

     达比加群酯不像华法林需要定期到医院测量INR，不需要专业医生时常调整治疗剂量，对于整个社会的成本是大为节约的，也符合卫生经济学原则，未来如果纳入医保可能会更有助于发挥这种优势，降低患者负担。

     另外，达比加群酯有110mg和150mg两种剂量。担心抗凝可能引发出血风险的传统顾虑往往倾向于选择低剂量的用药，但事实上研究已经确认，在150mg剂量下，达比加群酯与华法林相比，依然显示出良好的耐受性与理想的抗凝效果，并有助于增进患者的依从性，使有效治疗延续下去，在真实世界中的选择也许更有助于改善抗凝治疗效果和患者的整体健康水平。

     ■张萍(北京清华长庚医院心内科主任、博士生导师、主任医师、教授)

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