【契机】“呦呦”千年 传统中医药现代化起飞
2015/10/24 医药经济报

    

    

     10月5日,2015年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院揭晓,中国中医科学院首席研究员屠呦呦凭借其近半个世纪的多次研究成果——青蒿素,获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高大奖,也是多年来中医学向世界的一次重要展示。

     事实上,随着传统中医药现代化研究的深入,运用新技术、新方法、新标准,以青蒿素、川芎嗪、麻黄碱、人参皂苷等为代表的依托现代化人工合成技术的单体药物,取得了显著的临床疗效及良好的药物稳定性和安全性,逐渐摆脱传统中医药产业化所面对的诸多问题,在传统医药现代化、标准化、国际化过程中发挥了越来越重要的作用。

     青蒿素——植物药的光辉典范

     在诺贝尔奖颁奖典礼上,诺贝尔委员会称,屠呦呦等3位获奖者发现的疗法,对一些最具毁灭性的寄生虫疾病的治疗具有革命性的作用。“屠呦呦发现了青蒿素,这种药物能够显著降低疟疾患者的死亡率。”“为人类提供了强大的新手段,来应对这些每年影响数百万人的寄生虫病,在改善人类健康与减少疾病痛苦方面具有不可估量的重要作用。”

     我们更可以从世卫组织《2013年世界疟疾报告》中的数据来理解这一评价:“在2012年,估计发生了2.07亿例疟疾病例,造成大约62.7万例疟疾死亡;预计仍有34亿人有感染疟疾的风险,多数人在非洲和东南亚。2000年以来,全球在控制和消除疟疾方面的努力估计已挽救了330万人的生命,全球范围内和非洲地区的疟疾死亡率分别下降了45%和49%。”其中以青蒿素为基础的联合疗法(ACTs)显然居功至伟。

     “呦呦鹿鸣,食野之萍”。追寻青蒿素的来历,早在1700年前东晋葛洪的《肘后备急方》中就有记载:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”然而,从系统整理历代医籍,收集和归纳抗疟方药,再以现代科学手段组织筛选,不断改进提取方法,过程是繁冗和复杂的。

     自本世纪60年代起,氯喹等原有抗疟药因疟原虫对此产生抗药性而失效,时值越南战争,促使国际上迫切寻找新结构类型抗疟药。屠呦呦是抗疟新药青蒿素的第一发明人,她领导科研组继承发扬祖国医药学遗产,从系统整理历代医籍、本草入手,收集二千多种方药,归纳编篡成《抗疟方药集》,又从中选出200多方药,以现代科学组织筛选,不断改进提取方法,终于在1971年发现有效单体——青蒿素,对鼠疟、猴疟均具有100%的抗疟作用。

     在分离得到青蒿素单体后,屠呦呦即着手进行青蒿素的化学结构研究,先后与中国科学院有机所和生物物理所协作,最终用X射线衍射方法确定了青蒿素的立体结构——具过氧基团的新型倍半萜内酯,也是一个与过去抗疟药结构完全不同的新抗疟药,打破了过去认为“抗疟药必须含氮杂环”的断言。此后,经全国协作共验证临床病例达二千余例,确证为“高效、速效、低毒”的抗疟新药,特别对抗氯喹恶性疟有特效。

     1978年青蒿素鉴定会后,屠呦呦负责的科研组工作继续不断深入研究,青蒿素获1985年卫生部实施新药审批办法后的第一个《新药证书》(86-x-01号)。

     青蒿素的发明引起国内、外专家的重视,1981年应WHO的请求,我国同意在北京召开“青蒿素”专题的国际会议,屠呦呦以“青蒿素的化学研究”为题第一个作报告,获得国内外高度评价。

     2015年10月5日,国家中医药管理局对屠呦呦获得诺贝尔奖发出贺词,贺词中写道:“屠呦呦获奖表明了中医药对维护人类健康的深刻意义,展现了中国科学家的学术精神和创新能力。”

     如果说莫言获得诺贝尔奖是世界对中国传统文化的奖励和弘扬的话,那么此次屠呦呦的获奖,则是对传统医学这一国粹的认定和传承。

     诺奖光芒点亮川芎嗪

     发人深思的是,诺奖光芒不仅仅只照亮了屠呦呦和青蒿素,它还照亮了发明青蒿素的整个科研团队,照亮了更多科学家去追寻诺奖的道路,照亮了中药产业现代化发展的方向。中华五千年的中医药文化瑰宝,有着12000余种丰富多彩的传统中草药,这些药物是流传久远、古老而又实用、富有生命力的防病治病武器。除青蒿素外,还有许多的传统中医药现代化品种在临床上发挥着重要的作用,川芎嗪就是其中的优秀代表之一。

     中药川芎首载于《左传》,入药始于《神农本草经》,被列为上品,味辛温,主治中风入脑头痛,寒痹,筋挛缓急,妇人血闭无子。《本经》中认为:上行头目,旁达四肢,下行血海。陈可冀院士十分赞赏《本草纲目》总结川芎为“血中之气药”的观点,在临床诊疗中也十分喜欢应用川芎治病。1972年我国在甘肃武威下五畦大队汉墓出土一批医简,处方中治瘀也活用川芎、当归等。这是二千多年前的医药史料,使人弥足惊叹。由此可见川芎辛散温通,既能活血,又能行气,活血祛瘀作用广泛,适宜瘀血阻滞各种病症祛,历史悠久,效用甚佳。

     说起川芎嗪的研发过程,与首席研究员屠呦呦同属中国中医科学院的中国科学院院士陈可冀和著名的活血化瘀药物川芎嗪也勾起了一段传统中医药现代化的时代记忆。陈可冀院士介绍,在1971年青蒿素诞生前后,根据周恩来总理的指示全国兴起了科学技术大协作浪潮,北京地区成立防治冠心病协作组重点加强对冠心病防治的研究,包括北京协和医院、北京友谊医院、北京同仁医院等十多家医院参加协作。此次协作,经过多个机构的研究团队反复集体讨论与修订,最后选定以中国中医研究院(现中国中医科学院)陈可冀、赵锡武、郭士魁等人的“冠心Ⅱ号”方为主要研究目标。

     陈可冀院士在回忆时进一步谈及,他一直认为,该方中的川芎是君药,有着非常重要的意义,也是项目的研究重点。动物实验也表明在增加冠脉血流量方面以川芎最显著,为了进一步探索其有效基础,所以决定对川芎进行进一步的开发研究。“1973~1976年,我们的团队对川芎生物碱进行有效单体分离提取,成功研制川芎I号碱——四甲基吡嗪,经北京制药工业研究所协助定结构并进一步研究其合成方法,取得成功;在临床应用前的一系列基础研究同时,我亲自与中国科学院生物物理研究所贝时璋院士电镜室的专家合作,观察到冠心病病人用药后聚集型和扩大型血小板减少,圆型血小板增多,于是首先临床应用于缺血性心脑血管病,取得良好效果,并确证其具有抗血栓素A2生成的作用。”此项结果发表于《中华内科杂志》1975年第2期。1976年11月10-14日,川芎嗪经过专家鉴定,并于当年被评为北京市科技成果奖,进一步推广应用。川芎嗪药物的提取、合成可谓与青蒿素的研制有异曲同工之妙,进一步发扬光大了我国的传统医学。

     从川芎中提取的单体成分川芎嗪,又名“川芎Ⅰ号碱”,化学名“2,3,5,6-四甲基吡嗪”,是川芎治疗心脑血管疾病的有效成分之一。药理作用强大且使用范围广泛,包括抗栓、溶栓、扩张血管、改善微循环作用,调节免疫、抑制炎症、保护内皮细胞,促进软骨修复等作用。近几十年来,经我国城乡在临床上广泛应用,历久不衰,对治疗缺血性心脑血管疾病、缺血性肢体血管疾病、部分泌尿系统疾病及眼耳咽喉科等有关疾病,取得了相当的疗效,安全而无明显毒副反应,在临床中备受专家推崇。

     单体药物彰显最佳品质

     川芎嗪成分单一,疗效确切,若能采用现代药化合成技术,对其结构进行修饰、改造,结合相关药理研究进行药效验证,研制出针对性强、疗效好的新单体化药,便能够发挥出多方面的良好药理作用。然而由于川芎嗪原料药存在升华现象,在真空状态更易升华,使制品含量下降,造成现有片剂、注射液具有稳定性差、对光和温度敏感、起效慢的缺点,从而给临床使用带来不便。

     平光制药股份有限公司一直致力于心脑血管领域药物的创新研究工作,每年都会在心脑血管用药领域投入大量的人力与资金。为了让药物的纯度提高,性质更加稳定,易于运输储存,平光制药克服重重困难,研发人员在进行大量研究后,发现了一种适合该产品的生产配方和工艺技术:采用pH2.5的磷酸盐缓冲液配制药液至适宜的浓度,使盐酸川芎嗪的升华作用最低,同时避免了冻干后制剂在临床使用中结晶析出及血管刺激性;含量稳定在95.0%~107.0%,确保临床剂量的准确性。为此,平光制药申请了发明专利——“注射用盐酸川芎嗪冻干剂及其制备方法”(专利号ZL02160783.4),并成功生产出国内首个化学合成、具有专利保护的注射用盐酸川芎嗪冻干粉针剂“可杰星”。

     “可杰星”在人体给药后能迅速通过血脑屏障,5分钟达到病灶,通过改变血流动力学,扩张微血管,促进微循环改善局部缺血缺氧状态,恢复期患者长期使用川芎嗪有益于神经功能恢复和预防血栓复发,远期疗效更显著;川芎嗪对血栓素A2的抑制效应呈较好量效关系,采用大剂量未发现任何毒副作用,联用抗凝、溶栓、降压、营养类等药物可以更好地发挥协同增效作用。

     ■张蓝飞 张倩倩

     “可杰星”创新工艺引领单体药新时代

     传统中医药“作用物质说不清、作用机理说不清、药品质量控制说不清、安全问题说不清、药物相互作用说不清”的五大问题,长期掣肘行业标准化、现代化、国际化。屠呦呦通过运用现代科学技术方法研究传统中药的工作获得了诺奖肯定,充分证明了传统中医药现代研究以及创新技术应用,已经成为创新药物研制的基本前提及临床有效性的重要保障。

     川芎嗪自实现人工合成后,相继有片剂和注射液上市,主要应用于心脑血管系统疾病的诊疗。平光制药坚持技术革新,通过改变传统工艺,生产出国内首个化学合成、具有专利保护的注射用盐酸川芎嗪冻干粉针剂——“可杰星”。

     传统生产工艺往往采用活性炭吸附的方法除去药液的热原,但活性炭对主药有吸附并可能带入其它杂质,平光制药基于专利工艺,更加严格要求药品从原料到生产全链条的质量控制。按照国家标准16项检验指标中,7项高于国家标准,如采用美国Millipore公司的Pellicon-2超滤系统(Biomax-8)对药液进行超滤除热原处理,确保制剂中细菌内毒素含量低于0.6Eu/mg;采用高效液相色谱(HPLC)技术作为含量测定方法,克服了分光光度法测定含量的不专一性,提高了检测结果的可靠性。另外在装量差异、不溶性微粒等指标要求上都高于国家药典标准。

     在此基础上,平光制药按照注册批准的生产工艺编制了详细的“可杰星”生产工艺规定和一系列标准操作流程,规范了人员管理、岗位职责、设备操作、物料管理、清洁卫生、生产管理、工艺规程、生产操作、验证实施、质量标准、质量管理及质量检验、产品销售等各个环节的操作;所有的规程均由质量管理部按照GMP要求审核、质量负责人批准后生效,操作人员经培训考核合格后,严格按照生产工艺规程和标准操作规程进行生产。

     作为高纯度、高稳定性、成分确切的单体化药制剂,“可杰星”不仅与传统片剂和注射液具有同样的多器官靶点起效特点,广泛适用于临床全科室,更在临床疗效以及用药安全性等方面具备极佳的特性优势,且有效期长达36个月,为同类产品中有效期最长。作为“传统+现代”的优秀企业代表,通过创新的生产工艺改进和严格的质量安全控制,平光制药运用传统中医药现代化技术,真正将川芎嗪带入了标准化“化药制剂”新时代,并努力将企业打造为“中国先进的心脑血管领域创新型制药企业”。

     ■张蓝飞

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