征求意见 | BE试验豁免需满足什么条件？
2016/4/8 医药经济报

    

    

     4月8日，《人体生物等效性试验豁免指导原则(征求意见稿)》(以下简称“征求意见稿”)公开挂网征求意见，截止日期为4月30日。该指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中普通口服常释制剂申请生物等效性(Bioequivalence)豁免。

     业界关注的生物等效性试验研究到底如何开展，在何种情况下生物等效性试验可豁免将得到清晰的答案。

     征求意见稿指出，对于处方相同，但规格不同的同种样品，高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可以免做BE试验。在《医药经济报》记者近日参加的一个有关药品质量论坛上，一位药品技术研究方面的专家指出，前提可能须满足一些条件，如药物代谢呈线性动力学特征；不同剂量规格药品处方组成与比例相似；大规格制剂以开展生物等效性研究，并等效等。根据征求意见稿，不可豁免的情况包括治疗范围狭窄的药品，如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂，以及口腔吸收制剂类似舌下片或颊下片的制剂等。

     记者注意到，BCS和基于BCS的生物等效性豁免的概念自推出以来，已陆续得到美国、WHO、和欧盟监管机构的认可，应用基于BCS的生物等效性豁免可以节约药品的研究成本和时间，在保证药品质量的同时加快药品的可及性。

     由于生物等效性试验会花费较大量的人力、财力和时间成本，在一定情况下生物等效性试验可以得到豁免对于企业来说至关重要。不过，行业内亦有观点指出，如果众多企业所做的同一品种，即使在条件上符合豁免条件，只要有一家做了生物等效性试验而其他家未做，那么优势就存在了，而其他家为了防止自己的产品竞争力落后，可能也会做一些本可以豁免的生物等效性试验。但记者采访中了解到，因时间和资金成本的考量，相关企业在考虑已有豁免仍坚持要做BE试验的情况可能性极低。

     BCS 1类和3类的药物可生物等效性豁免

     根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：

     第一类：高溶解性、高渗透性(High Solubility-High Permeability)

     第二类：低溶解性、高渗透性(Low Solubility-High Permeability)

     第三类：高溶解性、低渗透性(High Solubility-Low Permeability)

     第四类：低溶解性、低渗透性(Low Solubility-Low Permeability)

     当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物等效的可能性，即生物等效性豁免。

     需满足的条件

     (一)对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：

     1.药物具有高溶解性；

     2.药物具有高渗透性；

     3.快速溶出和相似性的数据以及不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料。

     (二)对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：

     1.药物具有高溶解性；

     2.制剂具有非常快速的溶出；

     3.放大生产和批准后变更的制剂处方完全相同。

     (三)对于处方相同，但规格不同的同种样品，高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可以免做BE试验。

     (四)生物等效豁免申请的其他影响因素

     影响生物等效豁免因素

     当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免：

     1.辅料

     BCS1类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度。一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料，对于BCS 1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释制剂中辅料的用量应该和辅料在处方中对应的功能保持一致(比如说润滑剂)。

     当使用新的辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料，要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。该信息可以利用以单一水溶液做参比制剂的生物利用度研究来提供。大量使用特定的辅料，例如表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)和甜味剂(例如甘露醇或山梨醇)，可能会有问题。

     BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物不同，如果想要申请生物等效豁免，必须有更充分的科学依据。BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成。这主要是考虑辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著。因此，仿制制剂与参比制剂必须有相同的辅料组成和用量。

     2.前药(Prodrugs)

     制剂的渗透性取决于原料药的转化机制和(解剖学上的)转化位置。若药物前体-药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则应测定该药物前体的渗透性。若转化表现在肠道膜渗透之前，则应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、pH溶解度数据也应与之相关。

     3.基于BCS的生物豁免对下列情况不适用：

     (1)治疗范围狭窄的药品

     受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计的制剂，不适用生物等效性豁免。如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。

     (2)口腔吸收制剂

     由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片，如果该制剂从口腔吸收也不适用。

     征求意见稿全文请点击“阅读原文”

    

    

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