六院士分享新药研发策略：重视“me-only”、纳米技术“监禁肿瘤”、免疫治疗+......
2018/9/19 20:03:27 医药经济报
9月18-19日，在天府之国的四川成都。由中国药学会、成都市人民政府、四川省药监局联合主办的2018年中国药学大会在此隆重举行。国家药品监督管理局局长焦红，成都市人民政府市长罗强，四川省食药监局局长鞠波，全国政协教科卫体委员会副主任、中国药学会理事长孙咸泽等政府及学会领导出席本次大会并致辞。中国药学会常务理事、监事，各科研院所、高校及医疗机构、医药企业等领域专家学者1500余人参会。
医药创新环境持续改善，我国新药研发策略该如何调整？产业发展该如何升级？围绕这些话题，中国工程院院士、中国中医科学院常务副院长黄璐琦，中国工程院院士、中国科学院大学药学院院长丁健，中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员李松，中国工程院院士、兰州大学基础医学院院长王锐，中国科学院院士、国家纳米科技中心副主任赵宇亮，中国工程院院士、空军军医大学教授陈志南等6位院士在会上分别做了精彩、信息量巨大的主题报告，为新药研发“把脉开方”。
黄璐琦：中药材开启合成生物学研究新时代
中国工程院院士、中国药学会副理事长、中国中医科学院常务副院长 黄璐琦
黄璐琦在《中药材产业关键问题的科学研究》报告中指出，市场上中药材种质混乱，同名异物、同物异名导致药材产量和质量不稳定。通过合成生物学的研究发现，道地药材的道地性越明显，其基因特化就会越明显，且逆境能促使道地药材的形成。其以丹参为模式药用植物，揭示了道地药材活性成分的生物合成机制。
黄璐琦介绍，他们在对黄苓做研究时发现，道地药材存在显著的遗传分化，验证了道地药材的道地性越明显，其基因特化越明显。在最新的全国中药材普查中发现了73个新种，如巢湖铁线莲、皖浙老鸦瓣、旋枝景天等。他们提出了中药材保护的五种模型，如合成生物学策略生产青蒿素前体，在国外就有成功案例。他们做了合成生物学策略生产丹参酮类活性成分，发现了一条丹参酮特有的二萜生物合成新途径。
但目前我国中药材发展缺少开展基础研究、提升学科原始创新能力的学科国家重点实验室。现有的实验室研究方向全部集中在中药相关领域，在中医理论、疾病机理与针灸等中医药重点研究领域还没有国家重点实验室布局。因此，药材的发展亟待顶层设计和统筹，为科研创新提供物质基础，道地药材形成机理及应用。
丁健：选择特定标志物开展个性化治疗是主流走向
中国工程院院士、中国药学会副理事长、中国科学院大学药学院院长 丁健
丁健做题为《分子靶向药物耐药与克服策略》的主题报告时指出，目前分子靶向抗肿瘤药物方兴未艾，但是其临床平均总有效率不足10%，提示有效区分药物反应潜在的“有效人群”与“无效人群”，开展基于生物标志物的针对性治疗，有望从根本上挑战原有抗肿瘤药物靶向治疗的盲目性，是治疗高度异质性肿瘤的关键。
精准医疗时代到来，迫切要求抗肿瘤药物研发革新新理念、在推进药物研发的同时，尽早开展全方位、多层次的生物标志物的研究，寻找特定分子标志物、选择“敏感人群”开展个性化治疗已成为当前药物研发领域的主流走向。
上海药研所在分子靶向抗肿瘤药物新分子发现、新机制探明、新标志物研究及候选新药研发等领域取得了一批重大科研成果，近年还发现了数个具有潜在应用价值的分子标志物。如mTOR抑制剂雷帕霉素疗效预测分子生物标志物p27，肝癌病人早期复发的重要独立标志物多聚免疫球蛋白受体pIgR，c-Met抑制剂疗效反应标志物等。
他在报告中称，目前临床治疗面临三大困境：一是临床响应率依然有限；二是获得性耐药容易发生；三是原发性耐药广泛存在。如EGFR抑制剂的研发历程就是一场典型的不断克服耐药的战争。在复杂的耐药体系及动态变化的重编程系统下，提出“下游效应分子”的全方位监控治疗策略，通过寻找高度依赖上游靶点信号通路、且能介导肿瘤细胞生死攸关的下游核心执行分子，通过同步阻断上游信号通路与下游效应分子，以瓮中捉鳖的方式，延缓或克服耐药的发生发展。同时他们还发现，G1期阻滞是细胞死亡关键的生物学效应，而c-Myc则是关键下游效应分子。在MET\FGFR扩增病人中，通过监控c-Myc的变化情况，即可实现对药物治疗的全程监控，对药物个性化治疗具有重要的指导意义。
从这个角度讲，我们对肿瘤发生发展的认识正在孕育着重大突破。不再是一种以局部组织异常为特征，而是全身炎症免疫异常-代谢紊乱-内分泌网络失调的系统性疾病。如表观遗传对肿瘤免疫微环境的交互影响不容忽视。在EZH2异常的实体瘤群体中，探索靶向表观遗传相互作用的治疗策略，拓展研究整体组蛋白修饰特征，寻找其全面真实的生物学作用机制。此外，在表观遗传领域，探索以递进模式精准分群并制定相应联合用药策略治疗多种肿瘤。EZH2在包括实体瘤类的多数肿瘤中异常，药物研发急需疗效标志物指导敏感群体和用药策略。丁健表示，他们注意到，多个抑制剂在临床前或临床1-2期研究，仅在少量血液肿瘤中体现出一定疗效，目前正在寻找实体瘤中适应的肿瘤标志物，拓展联合用药是未来临床研究的方向。
李松：设计新型me-only创新linker至关重要
中国工程院院士、中国药学会副理事长、军事科学院军事医学研究院研究员 李松
李松在题为《创新驱动药物研究和产业发展》的专题报告中指出，新药开发要抓住现有技术的核心缺陷重点突破。他总结了目前我国新药创新的现状，仍以Me-too、Me-better为主，且新药国际化制约因素多，药物研究过程中核心缺陷是Linker不稳定，是脱靶产生毒性的主因，因此要设计新型me-only含稳定结构的创新linker，减少毒素脱靶。
举例子来说，如面向需求，为儿童量身定制，解决奥司他韦发泡难以溶清的关键技术，这虽不是重大的技术突破，但它满足了临床尚未被满足的需求，仅此就能让超千万的儿童受益，去年其销售额达20亿元。我国现在的差距在哪里？主要是拥有me-only底层核心技术的平台和实验室严重缺乏，新药研发的核心驱动力是进行有价值的创造，满足未满足的临床需求。因此他认为，要产学研结合打通创新链与产业链。此外，创新的通用Linker取得核心技术至关重要。创新不能盲目，目前CAR-T细胞疗法项目一哄而上，其实这类药物目前主要应用在血液肿瘤领域，应逐步向实体瘤领域延伸，这样会更有机会。
王锐：多肽关键点引入手性模块解决成药性难题
中国工程院院士、兰州大学基础医学院院长 王锐
王锐在《临床应用的多肽药物及其研发进展》报告中指出，临床上之所以多肽药物较少就是因为从多肽分子到多肽药物的研发面临三大瓶颈：一是酶解稳定性差，半衰期短；二是血脑屏障通透性差；三是工业化大规模生产。正是因为这些瓶颈，多肽药物研发遇到的科学难题就是成药性差的问题。目前天然生物活性肽能直接成药的不足1%。
怎么解决？他们提出的解决策略是多肽关键点引入非天然氨基酸手性模块，进而发现手性合成新方法。研究证明，这个方案实现了很好的成药性和药理活性。近年，多肽药物的临床转化率显著提升，以诺和诺德的2型糖尿病重磅药物利拉鲁肽为例，该药更稳定，血浆半衰期长，全球销售额2010年实现23.17亿美元，到2017年12月诺和诺德再推出新药索马鲁肽，每周1次的长效GLP-1激动剂与利拉鲁肽相似。目前还有400多个药物处于临床阶段。
以近五年上市的镇痛麻醉类药物为例，多是老药新剂型，以阿片药物来看，其是临床控制剧烈疼痛有效治疗药物，但长时间使用阿片药物治疗会带来副作用。王锐介绍，他们研究的1.1类新型多肽镇痛候选新药DN-9的发现，解决了临床尚未满足的需求，由于临床缺乏治疗神经痛等复杂慢性痛的有效药物，近年多靶点镇痛药因为副作用低广受关注。基于神经肽构效关系的研究，解决了传统阿片类镇痛药物的缺陷，有效治疗神经痛，无耐受。此外，还有一个技术问题就是规模化制备，解决多肽药物生产规模制备纯化的难题。
赵宇亮：“监禁肿瘤”，纳米技术调控、改良肿瘤微环境
中国科学院院士、国家纳米科技中心副主任 赵宇亮
赵宇亮在《智能纳米药物，肿瘤治疗的创新方法》的报告中指出，目前已有60多种纳米药物上市，难溶性药物大于200种用到纳米技术提高成药性。肿瘤部位靶向递送，通过纳米技术优化药物递送系统，实现了药物减毒增效。目前已有上市的纳米制剂，如表面活性剂胶束，替尼泊苷等，如国内已批准生产的注射用碳纳米粒；如PEG化干扰素等等。
赵宇亮介绍，他们提出一个概念叫“监禁肿瘤”：肿瘤治疗新原理，通过纳米技术调控、改良肿瘤微环境。此外，制备纳米药物晶体是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学途径。
陈志南：免疫治疗+是肿瘤治疗第四大技术
中国工程院院士、中国药学会副理事长、空军军医大学教授 陈志南
陈志南在会上做了题为《免疫治疗+》的专题报告。他指出，目前免疫治疗的研究非常热门，免疫治疗+是药物研究的新趋势。免疫治疗被称为是继手术、放化疗后，第四大肿瘤治疗的技术。尤其是在靶向药物耐药后，为应对这一问题，过去临床专家会建议患者接受化疗，许多患者则自选边化疗边继续用靶向药，在痛苦中等待着耐药问题的“标准答案”。如肺癌靶向治疗的药物已从一代药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药阿法替尼到三代药奥希替尼，这给新药开发带来新挑战。形成对比的是，美国肺癌发病率和死亡率均呈缓慢下降趋势，这就有免疫治疗的功劳。
■编辑 陈雪薇
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