直击ACLC | 陆舜:ctDNA在驱动基因阳性肺癌中的应用
2018/11/10 8:02:47 医药经济报

    

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     来源:免疫时间

     “精准的检测是精准治疗的前提。”2018亚洲肺癌大会共同主席、中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授11月8日在亚洲肺癌大会上强调,未来的肺癌治疗策略应当更真实地接近肿瘤遗传学特性,基于生物分子特征谱来治疗。

    

     中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员、

     上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授

     分子靶向药物对于有特定驱动基因突变的患者很有效。以非小细胞肺癌(NSCLC)为例,具有不同的分子亚型,对患者的个性化治疗应当采取与分子亚型匹配相对应的靶向疗法。

     利用基于二代测序(NGS)的ctDNA技术,不仅可以检测出被认为NSCLC治疗最有效靶点的EGFR突变和ALK融合突变,还可以从患者血液获得ROS1,BRAF,MET,RET,NTRK1/2/3,HER2的突变信息,进而利用这些突变信息选择合适的靶向疗法。而对于无法采取精准医疗策略的驱动基因野生型的患者, 则可在参考PD-L1、TMB两个标志物的基础上,采取化疗或(和)免疫治疗等标准治疗。

     协助筛查及早期诊断

     不过,由于各种原因,目前临床实践中肺癌组织标本检测率不高,导致基于驱动基因变异靶点的个体化治疗策略难以实施。而液体活检以其快捷、侵害性小、成本更低、可以克服肿瘤的异质性,以及可以动态监测独特的优势,被越来越多地运用到临床实践中。

     因此,临床实践时两种模式更多是互补式的存在。或组织活检基因检测先行,液体活检作为补充;或液体活检先行,组织活检检测作为补充。

     就液体活检而言,包括欧美、中国在内的多国政府批准液体活检。如美国FDA批准首个EGFR基因突变血液检测方法——罗氏cobas EGFR Mutation Test v2,用于检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者EGFR外显子19缺失和外显子21的 L858R替代突变。而原国家食品药品监督管理总局在2015年2月已批准吉非替尼说明书更新,在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织都应进行EGFR基因突变检测基础上,如果肿瘤标本不可评估,则可使用从血液(血浆)标本中获得的ctDNA进行评估。

     近年亦有多项研究证明,ctDNA在EGFR突变检测上具有特异性、敏感性、与组织结果一致性,ctDNA可作为评估EGFR突变状态的替代指标。因此,探索高敏感血液检测平台作为组织检测对有效补充,成为近期研究者关注的重点。

     一项采用Cobas、Super-ARMS、数字PCR和NGS法检测中国晚期或转移性NSCLC受试者ctDNA中的EGFR T790M突变状态的研究发现,对于T790M突变NGS平台表现出最高的一致性和敏感性,而cobas则表现出最高的特异性。

     追踪耐药突变

     T790M突变是目前一二代EGFR TKI最主要的耐药机制。2017年的一项研究表明T790M占耐药人口的61%。耐药后T790M突变与否,与患者接受一线或二线TKI治疗的疗效持续时间直接相关。对于耐药后的患者,T790M阳性患者接受三代EGFR TKI治疗的疗效显著优于T790M阴性的患者。

     ALK抑制剂继发耐药涉及ALK酪氨酸激酶域的点突变。研究证实不同ALK抑制剂的耐药机制不同。ALK耐药突变在二代药物中更为常见。由于ALK二次突变是二代ALK抑制剂的常见耐药机制,是三代ALK抑制剂敏感性的预测因子,因此更需要强调了靶向治疗进展后重复活检和基因分型的重要性。

     陆舜指出,考虑到重复活检难度较高,且阻力可能是异质的,因此非侵入性技术(如ctDNA)的开发和验证至关重要。

     动态监测治疗

     此外,ctDNA 用于肿瘤疗效评估和预后监测的优势也在多个临床实验中得到了证实。

     目前液体活检已进入NSCLC的临床实践。“需注意的是,在诊断晚期NSCLC时,组织标本检测仍是分子分型的金标准。”陆舜强调道,由于与肿瘤组织相比,ctDNA中基因突变检测具有高度特异性和相对较低的敏感度,若血液基因突变检测结果为阴性,仍需做肿瘤组织活检,以确定是否存在相应的基因突变。

     陆舜表示,治疗期间ctDNA水平的动态变化可有效评估疗效及预测复发,能更好地指导临床个性化诊疗。

    

    

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