2018肿瘤新药获批上市全景
2018/12/25 20:21:16 医药经济报
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来源：免疫时间
根据不完全统计，2018年，共16个肿瘤新药在美国、中国、日本获批。涉及的靶点包括PD-1、MEK、HER、VEGFR、FGFR、PI3K、PARP、SMO、FLT3、CD22、IDH1、SMO等。在企业方面，老牌外资巨头的实力依然不容小觑，辉瑞共有4个新药获批；阿斯利康、诺华、强生、赛诺菲各有一个肿瘤新药获批；而中国药企的肿瘤新药研发能力也越来越强大，恒瑞医药的吡咯替尼、和记黄埔的呋喹替尼及正大天晴的安罗替尼相继获批。
Larotrectinib
2018年11月26日，FDA批准由Bayer(拜耳)和Loxo Oncology共同研发的泛癌种靶向药Larotrectinib上市，用于治疗无已知耐药突变的，广泛转移或局部手术治疗效果不好的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。
Larotrectinib是美国FDA首个批准的“与肿瘤类型无关”的抗肿瘤化学药物。在治疗TRK基因融合患者的临床实验中，Larotrectinib的总体缓解率(ORR)为75%(N=55)(95%：61，85%)，其中22%的患者可以达到完全缓解(CR)。
不过，在安全数据库中，拜耳方面也坦诚，包括有NTRK基因融合和没有NTRK基因融合的患者，报告在大于或等于10%的患者中的大多数不良事件(小称AE)是1或2级。超过20%的患者的AE分级包括ALT(谷丙转氨酶)升高(45%)、AST(谷草转氨酶)升高(45%)、贫血(42%)、疲劳(37%)、恶心(29%)、头晕(28%)、咳嗽(26%)、呕吐(26%)、便秘(23%)和腹泻(22%)。
Glasdegib
2018年11月21日，FDA批准由辉瑞公司研发的Glasdegib上市，用于治疗新诊断的年龄≥75岁或者由于存在共病而不能接受高强度化疗的急性髓性白血病(AML)患者。
Glasdegib是一种新型口服Smoothened蛋白(SMO)抑制剂，联合低剂量阿糖胞苷(LDAC)用于治疗AML。
一项涉及111名新诊断AML患者的临床试验，患者随机分配接受glasdegib联合LDAC或单独LDAC治疗。结果显示，接受glasdegib联合LDAC治疗的患者的中位总生存期为8.3个月，而接受单独LDAC治疗的患者的中位总生存期为4.3个月，两组患者的总体生存期相差4个月，统计学意义显著。
FDA报告的Glasdegib的常见不良反应包括贫血，疲劳，出血，发热性中性粒细胞减少，肌肉疼痛，恶心，水肿，血小板减少，呼吸困难，食欲下降，消化不良，粘膜炎，便秘和皮疹等。
Talazoparib
2018年10月16日，FDA批准辉瑞公司的Talazoparib上市，用于治疗BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌，成为FDA批准的第四个PARP抑制剂。
Talazoparib获批，是基于III期临床研究EMBRACA(NCT01945775)的数据。该研究在431例gBRCAm、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中开展，评估了Talazoparib相对于医生选择的标准单药化疗方案(初始化疗[PCT]：卡培他滨，艾日布林，吉西他滨或长春瑞滨)的疗效和安全性。
研究中，Talazoparib治疗组发生率≥10%的3级及以上不良反应包括贫血(35%)、中性粒细胞减少症(17%)、血小板减少症(17%)。
Cemiplimab
2018年9月28日，FDA批准赛诺菲的Cemiplimab上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或不能接受治愈性手术或放疗的局部晚期CSCC患者。这是FDA批准的第一款针对晚期CSCC的疗法。
Cemiplimab的获批是基于一项开放标签的、多中心的、非随机的临床二期试验(EMPOWER-CSCC-1、NCT02760498)以及一项开放标签的，非随机的临床一期扩展队列试验(NCT02383212)。试验中，共有108名患者(75名患有转移性疾病，33名患有局部晚期疾病)。结果显示，使用Cemiplimab治疗的所有患者中有47%的患者肿瘤缩小或消失。
Cemiplimab的常见副作用包括疲劳、皮疹和腹泻。与其他免疫疗法一样，该药物可引起严重或危及生命的反应，包括免疫介导的不良反应风险，以及包括肺炎、结肠炎、肝炎和内分泌病以及皮肤病和肾脏问题。
Dacomitinib
2018年9月27日，FDA批准辉瑞的Dacomitinib上市，用于治疗携带EGFR基因外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
Dacomitinib获批是基于一项名为ARCHER1050的随机的、多中心的、国际性的、开放标签的临床三期试验的结果。总计452名患者被随机分为两组，接受Dacomitinib或者活性对照的治疗。研究数据显示，采用双盲独立中央审查(BICR)，与gefitinib治疗组相比，Dacomitinib治疗组无进展生存期(PFS)实现了统计学显著和临床意义的延长(14.7个月 vs 9.2个月)、死亡或疾病进展风险显著降低了41%(HR=0.59[95%CI=0.47-0.74]，p<0.0001)，达到了研究的主要终点。
Dacomitinib治疗中最常见的不良反应为：腹泻(87%)、指甲变化(62%)、皮疹或痤疮性皮炎(49%)、口腔溃疡(44%)。最常见的3级不良事件为：皮疹(14%)、腹泻(8%)，4级不良事件发生率为2%，发生2例5级事件(1例为5级腹泻，1例为5级肝病)。
Duvelisib
2018年9月24日，FDA批准武田的Duvelisib上市，用于治疗至少两次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和至少两次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。
在一项名为DUO的3期临床试验中，该试验招募了患有复发性或难治性慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的患者，并使用Duvelisib进行单药治疗。研究表明，与使用ofatumumab的对照组相比，接受Duvelisib治疗的患者，其无进展生存期(PFS)有着统计意义上的显著延长(治疗组中位PFS：13.3个月，对照组中位PFS：9.9个月；HR=0.52；p<0.0001)，患者疾病出现进展或死亡的风险降低了48%。
在另一项名为DYNAMO的2期临床试验里，研究人员们也分析了Duvelisib对于惰性非霍奇金淋巴瘤的治疗效果。在该研究中，接受治疗的患者均对rituximab以及化疗/放射性免疫疗法产生了双重耐药。在这些缺乏治疗选择的患者中，Duvelisib达到了46%(p<0.0001)的客观缓解率(ORR)，达到了主要临床终点。而在双重耐药的滤泡性淋巴瘤患者亚群里，Duvelisib的ORR也达到了41%。
Gilteritinib fumarate
Gilteritinib是由安斯泰来研发的一种FLT3/AXL抑制剂，于2018年9月21日获日本PMDA批准上市，后于2018年11月28日获美国FDA批准上市，用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。
Gilteritinib获批是基于一项入组138名患者的临床三期试验(NCT02421939)的中期结果的CR/CRh2分析。该研究在比较Gilteritinib与挽救性化疗作为有FLT3突变并已复发的或难治性成人AML患者一线治疗疗法的疗效。结果显示：21%接受治疗的患者达到完全缓解或者完全缓解加血液学部分恢复。在接受Xospata治疗前，106名患者需要接受输入血红细胞或者血小板，接受治疗后，这些患者中31%至少56天内不再需要输血。
Lorlatinib
Lorlatinib是辉瑞研发的一种靶向ALK/ROS1的双靶点抑制剂，于2018年9月21日获日本PMDA批准上市，后于2018年11月2日获FDA批准上市，用于治疗ALK融合基因阳性无法切除的复发性非小细胞肺癌。
Lorlatinib的批准是基于一项Ⅱ期临床试验，该试验招募了227名ALK和47名ROS1阳性的非小细胞肺癌患者。结果显示，对于30位初治的ALK阳性患者来说，一线直接使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；只有一位患者无效。
对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%。对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%。
Lorlatinib最常见的治疗相关不良事件为高胆固醇血症(69%)和外周性水肿(37%)。最常见的治疗相关的3级以上不良事件为高胆固醇血症(11%)。未见患者因为治疗相关不良事件而终止治疗。
Moxetumomab pasudotox
2018年9月13日，FDA批准阿斯利康研发的Moxetumomab上市，用于治疗毛细胞白血病(HCL)。
Moxetumomab获批是基于一项单臂的开放性的临床三期试验，该试验对80名至少两次接受过HCL治疗的患者进行了全身治疗。试验的主要终点是持久的完全反应，试验中30%的患者达到持久CR，总体反应率(对治疗有部分或完全反应的患者数)为75%。血液学缓解率为80%。
Fruquintinib
2018年9月4日，和记黄埔和礼来的Fruquintinib 获得NMPA(原CFDA)批准上市，用于治疗转移性结直肠癌。
获批是基于一项FRESCO研究，该研究纳入二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，以2：1随机入组，最终试验组和对照组分别有278例、138例患者。该研究达到主要终点和所有次要终点，呋喹替尼组患者数据均显著优于安慰剂组，差异均有统计学意义，主要研究终点mOS为9.30 vs 6.57个月，P<0.001，次要终点PFS为3.71 vs 1.84个月，P<0.001，ORR为4.7% vs 0，P=0.012,DCR为62.2% vs 12.3%，P<0.001，且前者死亡风险降低35%(HR为0.65)。
Pyrotinib Maleate
2018年8月12日，NMPA(原CFDA)有条件批准恒瑞医药公司的Pyrotinib Maleate(吡咯替尼)上市，该药经核准的适应症为：联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。
吡咯替尼申报上市所依据的Ⅱ期临床针对转移性乳腺癌的二线治疗，效果显着优于拉帕替尼。在针对经蒽环类和紫杉类药物治疗失败、且复发/转移后化疗不超过二线的乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他滨(吡咯替尼组)的客观缓解率为78.5%，拉帕替尼+卡培他滨(拉帕替尼组)的客观缓解率为57.1%，吡咯替尼组与拉帕替尼组相比，客观缓解率提升了约21个pp；吡咯替尼组中位无进展生存期(mPFS)18.1个月，拉帕替尼组7.0个月。
吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见(≥20%)的不良反应包括胃肠道反应(腹泻、呕吐、恶心、口腔黏膜炎)、皮肤反应(手足综合征)、代谢及营养类疾病(食欲下降、低钾血症)、肝胆系统疾病(血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高、天门冬氨酸氨基转移酶[AST]升高)、全身反应(乏力)、血液系统疾病(血红蛋白降低、白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低)。发生率>2%的3级及以上不良反应包括手足综合征、腹泻、白细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、呕吐、皮疹、高甘油三酯血症和AST升高。导致中断或停止吡咯替尼治疗的不良反应包括腹泻、呕吐、ALT升高和皮疹。
Ivosidenib
2018年7月20日，FDA批准Agios Pharmaceuticals公司的Ivosidenib上市，用于治疗患有复发性或难治性急性骨髓性白血病(R/R AML)的成人患者。
此次FDA的批准是基于一项开放标签、单臂、多中心、剂量递增和扩增试验AG120-C-001的临床数据。试验纳入了174名患者，以每日500毫克TIBSOVO的起始剂量口服给药，直至疾病进展、发生不可接受的毒性或需要进行造血干细胞移植。研究的主要终点是联合的完全缓解(CR)和有部分血液学改善的完全缓解(Crh)率。结果显示，在平均随访8.3个月时，32.8%的患者经历CR或平均持续8.2个月的Crh。研究起始阶段，在110名AML而需要血液或血小板输注的患者中，至少有37%的患者在经由Tibsovo治疗后56天不需要RBC和血小板输注。
Ivosidenib常见的不良反应包括：疲劳、白细胞升高、关节痛、腹泻、呼吸急促，手臂或腿部肿胀、恶心、口腔或咽喉疼痛，心律不齐(QT延长)，皮疹，发烧，咳嗽和便秘。
Binimetinib
2018年6月27日，FDA批准Array Biopharma公司的Binimetinib上市，联合Encorafenib用于BRAF V600E/不可切除或转移性黑色素瘤患者。
该组合方案的获批，是基于III期临床研究COLUMBUS的结果。数据显示，与罗氏的晚期黑色素瘤特效药Zelboraf(Vemurafenib，威罗菲尼)相比，Binimetinib+Encorafenib组合方案无进展生存期延长了一倍(中位PFS：14.9个月 Vs 7.3个月，HR=0.54，95%CI:0.41-0.71，P<0.0001)。该研究中，Binimetinib+Encorafenib方案组仅有5%的患者因不良反应停止治疗。
Binimetinib最常见的不良反应(≥25%)与Encorafenib联合使用，包括疲劳，恶心，腹泻，呕吐和腹痛。
Encorafenib
2018年6月27日，FDA批准诺华、皮尔法伯和Array Biopharma公司的Encorafenib上市，联合Binimetinib用于BRAF V600E/不可切除或转移性黑色素瘤患者。
Encorafenib最常见的不良反应(≥25%)与Binimetinib联合使用，包括疲劳，恶心，腹泻，呕吐和腹痛。
Anlotinib Hydrochloride
2018年5月8日，NMPA(原CFDA)批准正大天晴公司的Anlotinib Hydrochloride(盐酸安罗替尼)上市，适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照多中心Ⅱ期临床研究显示，中位无进展生存期(PFS)是4.83个月，大于安慰剂组的1.23个月，具有统计学差异(p<0.001)，疾病控制率(DCR)达到83.3%，客观缓解率(ORR)为10.00%，且安全耐受性良好。基于以上数据，随后开展了Ⅲ期临床研究，其结果已在2017 ASCO公布，结果显示与安慰剂组相比，安罗替尼组患者的OS 显著延长(9.63月 vs. 6.30月，p=0.0018)。同时，PFS也显著延长达3.97个月(5.37月vs 1.40月，p<0.0001)。与安慰剂对比，安罗替尼治疗的ORR 和DCR 也均得到了显著提高，ORR分别为9.18% vs 0.7%，p<0.0001；DCR分别为80.95% vs 37.06%，p<0.0001。
盐酸安罗替尼最常见不良反应(≥20%)为高血压，乏力，手足皮肤反应，胃肠道反应，肝功能异常，甲状腺功能异常，高血脂和蛋白尿等。
Apalutamide
2018年2月14日，FDA批准强生公司的Apalutamide上市，用于治疗非转移性(前列腺癌细胞未扩散)去势抵抗(激素治疗后疾病仍进展)的前列腺癌。是第一个获FDA批准用于非转移性去势抗性前列腺癌的治疗药物。
Apalutamide的安全性及疗效在涉及1207例非转移性去势抵抗前列腺癌的随机研究中得到证实。患者随机给予Apalutamide或安慰剂，并接受内分泌治疗，包括接受促性腺激素释放激素(Gnrh)类似物，或者手术去势(切除双侧睾丸)以降低体内雄激素水平。结果显示，Apalutamide治疗组无转移生存期相比安慰剂组显著延长(40.5 Vs 16.2个月)超过了两年。
Apalutamide的常见不良反应包括疲劳、高血压、皮疹、腹泻、恶心、体重减轻、关节痛、潮热、食欲不振、骨折、外周性水肿。
编辑：罗晶
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