2018多家跨国药企PD-1/L1临床研究受重创！治疗格局已变，需重新定义疾病
2019/1/7 19:54:50 医药经济报
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来源：免疫时间
2018年中国肿瘤免疫治疗被认为进入2.0时代。在CSCO的各类论坛上，免疫治疗表现尤为抢眼，似乎不谈免疫治疗就不配聊肿瘤。这一年，国内外各项临床研究全面开花，也取得不少成果。那么，2019年在免疫治疗领域，谁会是下一个明星？哪些患者能获得长期生存？PD-1/PD-L1耐药能克服吗？这一系列考题仍然待解。
1月5-6日，肺癌领域权威专家、广东省人民医院终身主任吴一龙教授在CSCO肿瘤免疫治疗高峰论坛上反复强调，免疫治疗强调精确，就是利用分子生物学的改变，将以前的疾病进行重新定义和分类。
广东省人民医院终身主任吴一龙教授
2018年应记住的临床试验
毋庸置疑，免疫治疗最火热的有两个瘤种：肺癌和黑色素瘤，尤其是在肺癌领域，无论是鳞癌、腺癌，还是小细胞肺癌，都有大量正在进行的临床研究，并有单抗已在不同类型的肺癌中获批上市，免疫治疗进入2.0时代。
这一年，KeyNote 042：NSCLC一线单药治疗的临床试验最为典型。
KeyNote 042是一项涉及1274名患者的国际多中心随机、开放标签Ⅲ期研究。研究的首要评估终点是PD-L1不同表达(TPS≥50%，TPS≥20%和TPS≥1%)人群的总生存期，按PD-L1表达分层依次进行；次要终点是无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)，评估按PD-L1表达分层依次按顺序进行。
在这项研究中，该药比含铂类药物化疗可显著延长PD-L1表达阳性(TPS≥1%)患者的总生存期结果显示：TPS≥1%的所有治疗组患者中，中位OS是16.7个月对12.1个月，死亡风险降低了19%；TPS≥20%患者的中位OS是17.7个月对13.0个月，而死亡风险则降低了23%；TPS≥50%患者的中位OS是20个月对12.2个月，死亡风险降低了31%。此外，化疗组的中位缓解时间是8.3个月，而免疫组是化疗组的2倍多，高达20.2个月。
吴一龙在报告中指出，“改善OS是晚期肺癌治疗的最终目标。KeyNote 042是迄今为止首个以OS为主要终点的单药一线治疗NSCLC的PD-1免疫检查点抑制剂的研究，且首次证明免疫治疗相比于标准化疗，能为总人群中约2/3的PD-L1表达阳性(TPS≥1%)的局部晚期或转移性NSCLC患者带来显著的生存获益。”他认为，晚期NSCLC患者的一线免疫单药治疗有望达到预期目标，成为PD-L1表达肺癌患者的不二选择。
此外，治疗出现严重不良反应的比例要比化疗少，在改善患者生存获益的同时也能很大程度上提高患者的生活质量。“在‘IO+chemo’的临床试验中，我们要考虑的是新的联合策略和克服耐药。”吴一龙如是说。
2018年那些失败的临床试验
既然是科学试验，有成功，就会有失败。这一年，CheckMate 331和CheckMate 451临床试验也让业内看到了科学试验失败的价值。
例如，O药作为单药疗法二线治疗SCLC的Ⅲ期临床CheckMate 331去年宣布失败，引发外界对该药发展的担忧。这项试验2015年启动，原计划入组480例患者，实际入组803例患者，所有患者被随机分为两组，分别接受Opdivo静脉注射治疗、Topotecan或Amrubicin化疗，其主要终点是治疗12个月后的OS，次要终点是无进展生存及ORR。外界认为，造成试验失败的一个可能原因是，招募患者中PD-L1高表达患者不足。
其实去年6月，罗氏宣布其T药先一步在IMpower133临床试验的中期分析达到共同主要终点。2017年K药公布其1b期KEYNOTE-028的试验结果，在广泛转移的小细胞肺癌患者中总体反应率达到33%，MSD对其前景十分乐观。但随后其Keynote-158的临床试验部分结果没能再获得更大的进展。而Checkmate-451试验也获得试验结果，它不是一个纯粹的前线试验，而是涉及一线标签市场维护的试验。
Opdivo+Yervoy作为SCLC维持疗法的三期临床试验2018年11月26宣布失败。这个OY组合治疗广泛期小细胞肺癌Ⅲ期临床研究的数据表现却非常令人失望。这是研究在完成一线铂类化疗后病情没有进展的ES-SCLC患者中开展，评估了OY组合疗法及O药单药疗法作为一种维持疗法相对于安慰剂的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，OY组合疗法未能达到延长OS的主要终点。该研究中，OY组合疗法没有观察到新的安全信号。这并非BMS公司在SCLC领域的首次受挫。
注意，在PD-(L)1免疫治疗领域，多家跨国药企的研究接连遭到重创。“这两个临床试验让临床界对CTLA4作用存疑。此外，还有一些失败或不尽人意的临床试验，如复杂的设计导致检验效能下降，二线治疗风光不再。”吴一龙提醒业界要警惕，想当然的联合治疗隐藏失败的危险；临床试验设计简单之美；治疗格局改变了，需要重新定义疾病。
2019年我们面临的挑战
根据国家药监局数据，目前国内外企业对免疫治疗药物的研发热情高涨。近日，国内刚获批的PD-1信迪利单抗的临床研究结果，以封面文章的形式刊发在2019年第一期《柳叶刀?血液病学》上。记者了解到，目前，君实、信达、恒瑞、中山康方、百济神州、复宏汉霖、正大天晴、康宁杰瑞等国内企业都有PD-(L)1项目进入临床或获批上市，2019年免疫治疗大有可为。
那么，在免疫治疗领域谁是下一个明星，对很多企业来说，既是机遇也是挑战。
“哪些患者能获得长期生存是需要面对的首要挑战。即如何在患者用药之前就提前判断PD-1抗体是否有效，是全世界临床专家和患者都在关注的问题。肿瘤的基因突变越多，产生的异常蛋白质就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系统。学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，即TMB是可以预测PD-1抗体等免疫治疗疗效的，但临床界对TMB仍有疑虑；还有一个重要的挑战是接下来谁容易出现超进展？ 以及PD-1/PD-L1耐药能克服吗？这是免疫治疗亟待面对的问题。”吴一龙坦言。
事实上，如肺癌可区分为EGFR突变的肺癌，或是ALK突变的肺癌，ROS-1的肺癌，这让患者和医生非常清楚地明白肺癌的分子分型特点。“沿着这个方向，就会遇到免疫治疗过程中出现的耐药问题。针对不同的耐药类型，临床界也提出新的治疗方法，未来需要根据不同TIME分型制定克服原发耐药策略，选择生物标记物克服原发性耐药策略，这仍待进一步研究。”吴一龙表示，以肺癌为例，按疾病分类可以分为驱动基因阳性和驱动基因阴性，可采取靶向治疗或免疫治疗及靶向治疗+免疫治疗的方式最终实现克服耐药。
编辑：罗晶
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