群雄四起，PD-1/L1竞技场的“生存法则”
2019/1/19 9:11:03 医药经济报
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子号“免疫时间”
来源：免疫时间
在刚刚过去的2018年，中国肿瘤免疫治疗表现抢眼，尤其是在CDE相继受理PD-1单抗联合标准化疗一线治疗非鳞和鳞状非小细胞肺癌，并给予快速审评和审批的认定后，有业内人士预言，肿瘤免疫治疗有望于2019年在国内正式成为一种主流的晚期肿瘤治疗方案，与手术、放疗、化疗和靶向治疗“并驾齐驱”。
福建省肿瘤医院黄诚教授
在中国临床肿瘤学会(CSCO)举办的2019年首届肿瘤免疫治疗高峰论坛上，我国知名肺癌治疗专家、福建省肿瘤医院黄诚教授在接受免疫时间专访时表示，基于2018年发表的多项研究，对于无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，以PD-1单抗为代表的免疫治疗有望替代化疗成为晚期非小细胞肺癌的基础治疗方案，而免疫联合化疗方案也有望成为晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。
//免疫联合化疗扩大获益人群//
有数据显示，我国每年新发肺癌患者约78万，其中非小细胞肺癌患者大约为66万(85%)，非鳞非小细胞肺癌约50万(75%)，无EGFR, ALK等驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌患者人数达32万(65%)， 其中已经发展为晚期或转移性肺癌患者的人数约在20万(60%)。
就治疗策略而言，驱动基因阳性患者优先考虑靶向治疗，尤其是有EGFR/ALK驱动基因突变的，治疗有效率都非常高，客观反应率可达60%~80%，患者中位生存时间基本可达到5年。
但是对于驱动基因阴性的患者，过往则还是以化疗为主。从生存时间看，非鳞非小细胞肺癌采取单纯化疗带来的中位总生存时间不超过一年； 通过抗血管生成治疗后中位生存期在一年至两年，但难超过三年。因此，这部分患者的治疗存在巨大的未被满足需求，创新药的市场空间巨大。
早期的研究也证明PD-1单抗单药一线治疗PD-1高表达(TPS≥50%)的非小细胞肺癌患者，相比化疗能带来更优越的无疾病进展生存(PFS)和总生存(OS)获益。早在2016年，美国FDA也基于KEYNOTE-024的研究结果，批准帕博利珠单抗(国内俗称“K药”)单药一线治疗PD-1高表达(TPS≥50%)的非小细胞肺癌的上市申请，拉开了PD-1单抗进入一线治疗的序幕。 然而，PD-1高表达患者仅占所有非小细胞肺癌患者1/3左右； 而且单药治疗需要从患者中抽取肿瘤组织，以检测PD-L1的表达, 而对于临床医生来说，临床治疗方案永远是越简单越好。
2017年5月美国FDA根据一个二期临床研究KEYNOTE-021G所显示的治疗结果, 加速批准帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的上市申请，但前提是必须开展大规模III期临床研究来进一步验证KEYNOTE-021G的结果。 2018年公布的KEYNOTE-189的III期临床研究结果显示，无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞非小细胞肺癌患者，免疫治疗联合标准化疗可显著延长无疾病进展生存和总生存，相比化疗，患者死亡风险降低一半。
更重要的一点是，KEYNOTE-189的临床研究显示PD-1单抗联合化疗(“K+C”方案)，不但在PD-L1高表达的人群中相比PD-1单抗单药治疗，使免疫治疗疗效得到了进一步的提高，而且PD-L1低表达或表达阴性的患者也能从“K+C”方案中获得PFS和OS的获益。黄诚教授指出，“K+C”方案不但扩大了从免疫治疗中获益的人群，而且还简化了治疗，因为研究结果提示，在临床实践中，患者不一定必须检测PD-L1。
黄诚教授表示， 以往针对没有驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌病人的治疗多采用以化疗为基础的治疗方案， 而将来以免疫治疗为基础的联合治疗可能会成为这部分患者的主流治疗方案，这种趋势正在越来越明显。
//PD-1/PD-L1单抗竞技场的“生存法则”//
2018年CDE批准了包括K药在内的四个PD-1单抗在国内的上市申请，2019年第一季度预计还有多个PD-1单抗会获批。PD-1单抗之间是否能替换使用？各个PD-1单抗孰强孰弱？群雄四起的PD-1单抗竞争市场，最终格局会怎样？怎样才能生存并活好？
黄诚教授指出，目前尚缺乏头对头的临床研究来判断PD-1单抗孰强孰弱，但是2016年公布的CHECKMATE-026和KEYNOTE-024的这两个不同PD-1单抗单药一线治疗非小细胞肺癌的临床研究结果有着天壤之别(注：CHECKMATE-026研究结果显示"O药”单药一线治疗相比化疗没有显示显著的PFS和OS差异，而KEYNOTE-024研究则显示"K药”能为PD-L1高表达的患者带来PFS和OS获益，奠定了"K药”一线治疗这批患者的临床地位)，给临床实践带来很重要的提示，即不同的PD-1单抗单药一线治疗NSCLC的疗效是有差异的； 另外， 不同国产的PD-1单抗和PD-L1单抗的疗效和副反应也都有不同。
“在众多PD-1单抗扎堆进入临床应用的当下， 临床医生用药的最重要依据就是循证医学数据所展示的药物疗效和安全性。”黄诚教授强调，循证医学证据是药物临床应用的重要依据。相比靶向药物治疗，免疫治疗的客观反应率不一定很高，但总生存(OS)获益是最重要的一个PD-1单抗疗效评判标准， 而免疫治疗药物一旦有效，其带来的OS获益将持久。
最后，黄诚教授指出， 任何的药物都要经得起临床实践和时间的考验，比如，几十年下来有的化疗药物因为疗效很好，医生非常喜欢应用；而另有一部分药物上市以后，没“活”多长时间，因为虽然有效果，但因为安全性的问题或者其它一些问题，最终被淘汰出临床应用，免疫治疗也是一样的。
编辑：罗晶
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