相似但不同！抗HER2生物类似药使用须谨慎！
2020/8/18 18:33:40 医药经济报

    

     靶向抗肿瘤药治疗大大延长了恶性肿瘤患者的生存期，全面改善了生活质量，最为典型的代表药物，莫过于曲妥珠单抗(赫赛汀)，该药2002年正式登陆中国市场，18年来助力中国乳腺癌患者的五年生存率显著提升。随着原研生物药专利保护到期，越来越多的生物类似药获批上市，围绕循证数据、临床经验、药品追溯等全生命周期管理问题，正在得到行业关注。

     临床应用须严谨循证

     生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面，与原研药品具有相似性的治疗用生物制品。伴随药品审评审批制度改革，《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》政策发布，多项生物类似药临床试验指导原则密集征求意见，无不体现出监管部门对生物类似药的监管重视。

     站在临床用药视角，严格确保用药安全和疗效，以不给患者带来风险为前提，以药物经济学为考虑出发点，最终以给患者带来明确生存获益为评估指标，治疗药物需要明确不同药物之间的区别，选择临床证据充分、得到全面验证且性价比高的药物。

     以赫赛汀为例，作为一款改变乳腺癌流行病学的革命性创新药物，自1998年被美国FDA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌治疗开始，从美国、欧盟再到中国，逐步获批了从晚期到早期、从辅助治疗到新辅助治疗的多种适应症，这都得益于NASBP-31、NCCTG N9831、BCIRG006、HERA、H0648g、M77001、NOAH等众多大型III期临床研究数据带来的循证成果。

     随着2012年美国FDA批准“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”联合用于转移性乳腺癌开始，“赫帕双靶”联合化疗现已成为国内外权威指南推荐的HER2阳性乳腺癌标准治疗方案，以“赫帕双靶”为基础的临床探索让HER2阳性乳腺癌走向治愈的脚步更加坚实。

     自进入2017年医保目录之后，赫赛汀的价格累计降幅达78%，相比曲妥珠单抗原研药，国产生物类似药在价格方面是否有优势还存在悬念；同时，生物类似药使用真实世界研究提示，强制互换易造成失效和停药，还可能导致药费以外的其他医疗成本增加。临床专家普遍认为，生物类似药上市时间较短，免疫原性和长期疗效依然未知，尚需真实世界经验积累，临床实践诸多问题仍待解答。

     关注类似药质量差异

     不难看出，从研发阶段到临床应用的漫长过程，原研生物药历经大量的临床试验及实践验证，相比之下生物类似药的临床数据却十分有限，临床经验也相对匮乏；除此之外，生物类似药与原研药相似不相同，生物类似药的全生命周期管理也存在挑战。

     事实上，大分子生物类似药与常规定义的“仿制药”并不相同。由于小分子化学仿制药主要为化学合成，分子结构相对简单，从研发角度可以做到“100%完全仿制”；大分子药物空间结构复杂，加之生物类似药是通过生物合成技术在细胞中生产，产品在制剂研发、生产控制、质量管理等方面都有较大难度。

     在产品全生命周期管理过程中，抗体生产需要持续严格的控制变更和偏差，不断积累对产品生产工艺的认知和经验，从而让产品的质量更趋稳定。如果不清楚产品可能存在怎样的质量管理风险，工艺可能存在怎样的质量控制难点，很有可能突破产品的质量下限。

     目前，国内企业在临床试验期间缺乏工艺特性研究的问题客观存在，部分工艺验证停留在商业化工艺的“性能确认”层面，缺乏对于生产工艺的完整认识和控制，往往会导致工艺放大后稳健性不足；产品上市之后，一些企业应对临床需求和市场供应压力，短时间提出工艺变更扩大产能愿望迫切，由于缺乏商业化产品质量数据的批分析，较难预设基于自身产品生命周期的可比性验收标准。

     基于缺乏原研药与生物类似药、不同生物类似药之间转换用药的临床数据，以及药品全生命周期管理可能存在的不利于药物疗效观察、不良反应监测、药品追溯等风险，全球多数权威监管机构对于原研药与生物类似药的临床互换、适应症外推等持谨慎态度。

     ■雪菖蒲

    

    

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