e药房 | ?β受体阻断剂：缔造4位诺贝尔奖得主的伟大发现
2021/5/30 16:01:12 医药经济报
一位医学大家曾说过：“医药学是一门青春学科，每天都在迅猛地进展，推陈出新，也不断地在肯定中之否定，或在否定中之肯定”。用这句话来概括β受体阻断剂的经历再确切不过了。其跌宕起伏的故事奠定了它牢不可破的江湖地位，被尊为“200年来继发现洋地黄后的最伟大发现”。百年间和它相关的诺贝尔奖就有3次，缔造了4位诺贝尔生理学与医学奖得主。
缔造4位诺贝尔生理学与医学奖得主
1906年，一位毕业于剑桥大学的年轻英国住院医生，他对动物(猫、狗、兔、猴)了如指掌恰似庖丁解牛，这一年他发表论文，第一次系统描述了肾上腺素能受体。指出麦角中含有组胺和乙酰胆碱等“活性成分”，能对抗肾上腺升高血压的作用。但他对两种相反结果十分困惑，推测这很可能源于不同的媒介或许就是广泛存在于动物血管、脾、胆囊等部位的某些物质。此后，他和奥地利格拉茨大学药理学博士继续攻坚，在研究神经突触的道路上锲而不舍。在接下来的15年中，先后发表了14篇论文，发现人体副交感神经递质(传递兴奋的物质)是乙酰胆碱，交感神经递质是肾上腺素，论述了它们在神经脉冲传输过程中的种种作用。该发现惊动了医学界，为表彰他们在神经冲动的化学介质上的贡献，1936年授予他们诺贝尔生理学和医学奖，成为诺贝尔奖的一段传奇。1948年，美国药理学家通过大量动物试验指出，肾上腺素能受体可能分为两类，一类α肾上腺素能受体，与血管收缩、瞳孔扩张、肠道平滑肌松弛有关，另一类β肾上腺素能受体，与血管舒张、心肌细胞收缩力和心脏传导速率有关。
1954年，β受体阻滞剂首开先河，但第一个药品丙奈洛尔上市不到2年，因具致癌性而被临床淘汰。1956年，英国又发明另一β受体阻滞剂安他唑啉(心得宁)，用于心绞痛急性发作，同时也证实了阿尔奎斯特的受体分型理论。这项发明举世瞩目，被认为是20世纪医学界最重要的成就之一，于1988年斩获β受体领域第2个诺贝尔奖。
1967年，在大鼠棕色脂肪细胞中发现了第三种亚型，被命名是β3受体。最新突破是由罗伯特莱夫科维奇和布莱恩科比尔卡实现的。两人发现了β受体与细胞结构间的相互作用、受体动态调节和脱敏机制。他们最终在2007年描绘出了β2受体的三维结构。2012年第3块诺贝尔生理学和医学奖牌众望所归。
一场彻底颠覆传统观念的学术之争
1965年1月，英美两家公司联合上市了第三个β受体阻断剂普萘洛尔(心得宁)，1974年上市了噻吗洛尔，1976年阿替洛尔又相继问世，但这些药可降低心肌的收缩性、自律性、传导性和兴奋性，减慢心率，减少每次心脏搏动的输出量和心肌耗氧量，由于上述药对心脏的负性作用(减弱心脏搏动和收缩力、减慢心电传导、减少心率)，因此，临床上规定不能用于心力衰竭、心肌梗死，尤其是急性或充血性心力衰竭者禁用。
陆续的大样本研究结论证实，高选择性β受体阻滞剂能降低心室肌的重量和容量，改善心室形状，改善心肌重塑(心肌功能障碍)的发展，降低心力衰竭者的心血管事件和死亡率，减少住院率。这种与长期治疗截然不同的效应被认为是β受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”。彻底颠覆了传统观念，从否定转弯180度到肯定，成为一大奇谈。
目前，利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体阻断剂，血管紧张素转换酶抑制剂成为对抗心力衰竭的“四大天王”，不过最好应用对心脏选择性高的倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛，并控制好血压和心率，及早利尿。
β受体阻断剂的分类
根据受体选择性的不同，可分为3类：
(1)非选择性药：如普蔡洛尔，竟争性阻断β1和β2受体，进而导致对糖、脂代谢和肺功能的不良影响。
(2)选择性药：如比索洛尔、倍他洛尔、美托洛尔和阿替洛尔，特异性阻断β1受体，对β2受体的影响相对较小。适于肺部疾病者或外周循环受损的患者。
(3)具有周围血管舒张功能药：通过阻断α1受体，产生周围血管舒张作用的卡维地洛、拉贝洛尔；及通过激动β3受体而增强一氧化氮释放产生周围血管舒张作用的奈必洛尔。
β受体阻断剂的功效
β受体阻断剂通过降低交感神经活性，减轻由β受体兴奋介导所出现的心律失常、高血压、心绞痛及心肌梗死。β受体阻断剂有几十种，在治疗抗心律失常和心肌缺血上作用相同，但药物之间在β受体选择性、血管扩张作用及膜稳定性上存在差异。
(1)作为惟一能降低心脏性猝死而降低死亡率的抗心律失常药。
(2)降低交感神经过度兴奋，改善心脏功能和增加左心室射血分数，降低心排血量，减少肾素分泌而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，改善压力感受器的血压调节功能，降低血压，可与其他一线抗高血压药联合，控制血压或心律。
(3)对抗心绞痛或心肌梗死，通过：①降低心肌收缩力、心率，降低心肌耗氧量；②缩小梗死心肌范围，减少致命性心律失常；③长期应用可提高患者生存率。适用于稳定型心绞痛者、伴陈旧性心肌梗死者。
(4)抑制心肌重构，改善左室功能，进一步降低死亡率、降低心脏猝死率。适用于所有慢性收缩性心力衰竭、心功能Ⅰ-Ⅲ级的患者。
部分图源来自网络
作者 / 北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院 张石革
编辑 / 广东省药监局政务服务中心(一番)
审稿 / 邹宇华
源网页 http://weixin.100md.com
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