30年专注于「整合素」全家，这位哈佛教授终于要把困扰制药界多年的难题解决了！丨奇点实力派
2016/7/5 0:46:56BioTalker 世界医疗科技资讯

     奇点实力派

     时间会证明一切

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     文｜BioTalker

    

     看完上面那张GIF图，你可千万不要认为那是一只长相怪异的海马。它其实是分布在我们淋巴细胞表面的一种蛋白质--整合素α4β7，这个蛋白负责介导淋巴细胞通过血液循环进入肠道和中枢神经系统。如果它的功能出现异常，会导致人体肠道炎症疾病，如溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和克罗恩病(Crohn's disease)等。

     说起整合素，在医疗界那可是大名鼎鼎。自上个世纪八十年代被发现以来，已经找到了24种不同的整合素。它们广泛分布在人体细胞表面，各司其职，总的来说它们主要负责细胞之间的附着和信号传递。具体来说，整合素家族管的还是非常宽的，例如细胞的生长、分化和迁移等。涉及到的疾病种类众多，例如血小板紊乱、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、肝纤维化、肾性糖尿病性神经病变、黄斑变性等各种自身免疫和慢性炎症疾病。

    

     不同的整合素与疾病之间的关系

     说这么多，无非就是为了强调整合素在医疗领域的重要性。上个世纪，整合素刚出来那会儿，很多制药厂商都盯着它，想象着年销售数十亿美元的美好未来。没成想，平地一声雷，严重而危险的副作用注定了大部分药物只能扔到垃圾堆里。

     时过境迁，十余年之后，一切终于迎来转机。今年6月30日，成立不到一年的Morphic Therapeutic获得了高达5150万美元的罕见A轮投资。这一次，参与投资的有Pfizer、GSK和AbbVie，巨头们终于以另一种形式登上了这个舞台。当然，受到重视的还不止Morphic一家，今年2月份，著名风投公司Third Rock Ventures宣布以4500万美元的A轮投资，启动Pliant Therapeutics，跟Morphic一样，Pliant也是一家开发整合素小分子药物的公司。当然，我们今天主要说Morphic和它背后的故事。

    

     Morphic Therapeutic成立于去年年底，是由哈佛大学医学院和波士顿儿童医院大名鼎鼎的Timothy A. Springer教授创办的。Springer是整合素最早的发现人之一，他的实验室在研究整合素上已经积攒了近30年的功力。1993年，Springer还联合创办了LeukoSite，LeukoSite于1999年以6.35亿美元的价格卖给了Millennium Pharmaceuticals。

    

     Timothy A. Springer教授

     实际上，在这近30年的时间里，已经有6种(Entyvio，Tysabri，Raptiva，Reopro，Aggrastat，Integrilin)治疗不同疾病的整合素单抗注射剂面市，其中有三种是出自于LeukoSite。然而，这些药物虽然获得了FDA的上市批准，但它们其副作用也不容小觑。其中，Tysabri更是经历了上市，撤市(导致2死一残)，再上市的巨大波折。副作用严重程度可见一斑。由于小分子药物的副作用更大，所以全军覆没，全都死在实验室里。

     实际上，所有的抗体和小分子药物都可以很好与整合素结合，但是这种结合是起到抑制整合素的作用还是起到激活整合素的作用，一直很难说清楚。因为一直以来，大家对整合素的生物学结构缺乏真正的认识。这就好比，警察用手铐去拷犯罪分子，警察得确认手铐是拷在犯罪分子的手腕上，还是被攥在犯罪分子的手里。只有知道这个状态，我们的行动才是有意义的，否则适得其反。

    

     整合素α4β1的「关闭」和「打开」状态(整个流程像稍息，立正，鞠躬，一气呵成)，α4β1与免疫细胞的移动有关。其中的β1部分与癌症的转移有关

     Springer实验室利用先进的X射线晶体成像技术获得了整合素精准的结构信息。不仅可以看到整合素关闭时的结构，还可以看到整合素打开时的结构。如此一来，研究人员就可以更加准确的设计需要的药物。

     Springer认为，他们团队已经「完全理解了」整合素的分子结构，当然这还是发生在去年年底的事情。Springer团队对整合素的理解，有很大一部分要归功于他们实验室一个叫做Albert Lin(从名字和面相看，他应该是个华裔)的博士后，是他花了2个月的时间详细的解析了整合素的结构。但是，这一部分工作目前并没有公开发表。显然，Springer认为它潜藏着巨大的商业价值。那么质疑也就随之而来，已经有人认为Springer并没有真正弄清楚整合素。

    

     Albert Lin

     在Springer看来，仅仅将整合素的全部信息授权给Morphic还是不够的。Morphic还需要一种能够快速研发整合素小分子抑制剂的工具。于是，Springer将目光锁定在了计算化学领域的领导者Schrodinger身上，并与之建立了合作伙伴关系。Schrodinger在制药界也是一个传奇，在其合作伙伴中不乏Pfizer等制药巨头。此外，今年4月份，Gilead Sciences宣布以12亿美元的价格收购了Nimbus Therapeutics的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂项目，这个ACC抑制剂开发的计算平台就是由Schrodinger提供的。

     关于这个Schrodinger平台的神奇之处，言语实在难以表达。我们直接看他们的视频。

     一言以蔽之，研究人员只需要将整合素和小分子药物的化学结构放到Schrodinger的软件里，二者之间的结合方式尽收眼底。这个计算平台的好处显而易见，它会大大缩短制药公司的研发历程。

     现在的情形对Morphic而言，是非常美好的。但是对外界而言，那种美好似乎并没有那么显而易见，毕竟Springer没有公开他的研究成果，而且这个公司目前满打满算也不足20人，他们所有的候选药物都没有进入临床。如此看来，这的确是个非常年轻的公司，前面还有很长的路要走。

    

     Springer的研究团队，后面那个大个儿就是Albert Lin

     目前，Morphic关注的领域主要有三个：纤维化和免疫肿瘤学，自身免疫疾病，心血管疾病。都是需求高度没有被满足的领域，不是么？Morphic的管理层也坦言，在近期他们不会推出临床药物。但是他们做出来的小分子药物是要彻底改变这个领域的。毕竟跟整合素有关的疾病以慢性病居多，目前已经上市的单抗药物不仅副作用大，而且只能依赖注射。可以口服的小分子药物一出，结局可想而知了。

     日本Takeda的整合素单抗药物Entyvio在2014年5月获FDA上市批准，当时他们预计最好的情况下，每年的销售额可超过20亿美元，结果去年的销售额只有5.3亿美元。这说明，虽然市场需求是摆在那里的，但是得有好药。

    

    

    

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