细菌耐药与人体微生态
2016/7/8 0:17:11中华临床感染病 世界医疗科技资讯

    

     细菌耐药与人体微生态

     郑焙文 李兰娟(浙江大学医学院附属第一医院)

     中华临床感染病杂志, 2016,09(02): 129-132. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2016.02.006

     以下内容和版式版权归属中华医学会,未经授权不得转载

     抗菌药物是20世纪在医学领域最伟大的发现,它急剧降低了上世纪人类头号杀手"传染病"造成的死亡率,成功挽救了无数的生命。然而,近年来抗菌药物的不合理使用导致大量耐药菌的产生,使临床再次面临无药可用的局面。2011年WHO将世界卫生日的主题定为"抗击耐药:今天不采取行动,明天就无药可用" ,呼吁全球采取行动,遏制细菌耐药,并发出警告称一个"后抗菌药物"时代可能很快会成为现实[1]。我国是细菌耐药形势较为严峻的国家之一。全国细菌耐药监测网(Mohnarin)的数据显示,产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌的检出率超过60%,碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌的检出率超过30%,多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率超过50%,氟喹诺酮类耐药大肠埃希菌的检出率超过70%[2,3]。由此可见,我国细菌耐药防控和基础研究任重而道远。

     针对细菌耐药领域亟待解决的问题,目前大部分基础和临床研究仍停留在某类菌株、某种耐药现象的个体适应机制层次,缺乏以宏观微生态学的角度深入揭示病原菌的群体耐药作用机制和进化规律。近年来,随着感染微生态学的发展,以微生态学的视点来推动多学科交叉研究、关注细菌耐药研究的原创性新技术新方法、提升解决重大科学问题的合力成为可能。本文介绍了细菌耐药及微生态学相关学科的进展,并从微生态学的角度对细菌耐药领域下一步的研究方向和研究思路进行总结和展望。

     1日趋严重的细菌耐药危机

     2013年9月,美国疾病控制与预防中心(美国CDC)发布了研究报告《美国抗菌药物耐药威胁,2013》[4],详细阐述了美国目前所面临的耐药菌威胁。报告指出:每年有约200万美国人被耐药性病原细菌和真菌感染,直接死亡人数达2.3万人;每年有约200亿美元的额外医疗投入被用于针对耐药菌引起的疾病和死亡;这类疾病每年会造成350亿美元的损失。报告还指出,由于近年来几乎没有新型抗菌药物上市,抗菌药物即将"弹尽粮绝" 。这份报告标志着美国CDC首次将细菌耐药作为迫在眉睫的公共危机来对待。

     2014年4月,WHO发布了全球细菌耐药监测报告,首次对全球各国/地区细菌耐药情况进行了全景展示,提供了迄今关于抗菌药物耐药最全面的数据[5]。报告指出,目前全球各地各种"超级耐药菌"呈日益上升态势。WHO呼吁应重视研制新的诊断试剂、抗菌药物及其他工具,使卫生健康领域的从业者能有效应对正在出现的耐药性。

     然而,细菌耐药不仅仅是临床医疗问题,它早已扩展到畜禽、水产业及环境领域中。我国是全世界最大的农用和兽用抗菌药物生产国和使用国,2013年我国抗菌药物使用总量约为16.2万吨,其中人用抗菌药物占48%,其余均为兽用抗菌药物。畜牧业大量使用抗菌药物导致了畜牧业耐药菌急速攀升。2015年我国首次发现质粒介导的多黏菌素耐药基因mcr-1,并且养殖动物及产品中检出的比例很高[6],许多相关专家学者因此建议限制使用多黏菌素,并禁止将任何用于人类的抗菌药物用于动物。此外,我国河流抗菌药物污染严重,这在一定程度上加剧了耐药传播的风险,而医疗废水以及动物饲料和水产养殖废水排放等是环境中抗菌药物污染的主要来源[7]。复旦大学最新研究发现,江浙沪儿童体内普遍存在兽用抗菌药物,且兽用抗菌药物暴露与儿童肥胖发生风险之间呈正相关,而兽用抗菌药物的环境来源,主要通过污染水及食物进入人体[8]

     因此,控制耐药不仅仅需要医疗行业从业者的努力,更需要各国政府、各行业的人员协同攻关。我国国家自然科学基金委员会与瑞典研究理事会2014年在抗菌药物及耐药性领域联合资助了4个国际合作研究项目。英国政府在2015年启动了奖金达1 000万英镑的经度奖,剑指细菌耐药问题,旨在解决危及子孙后代的抗菌药物耐药性问题。美国政府亦在2015年向抗菌药物耐药宣战,并成立了实施这一战略的特别小组,还设立了2 000万美金的奖励,鼓励人们开发针对抗菌药物耐药性的快速诊断测试。2014年12月,WHO为应对细菌耐药问题发布了《控制细菌耐药全球行动计划(草案)》[9],并在2015年世界卫生大会中邀请全球各国代表进行了联合签署。

     2人体微生态与感染及细菌耐药之间的关系

     人体微生态对人体的营养、生长发育、生物拮抗、免疫等起到重要作用,而人与微生物这种平衡关系是在长期的进化过程中相互适应而形成的,它们之间相互依赖、相互制约[10]。抗菌药物(尤其是广谱抗菌药物)在杀死致病菌的同时,也会杀死有益菌,导致微生态失衡。微生态失衡导致的感染在临床非常普遍。感染、慢性疾病和抗菌药物使用、放化疗、器官移植、介入治疗等多种先进医疗手段都会导致肠道微生态失衡。诱发肠道细菌易位,严重者发生肠源性感染。随着抗菌药物的广泛使用,抗菌药物引起的菌群失调、二重感染和宿主对感染的抵抗力下降等现象逐渐增多[11]

     微生态失衡所带来的一系列感染问题,使人们对微生态与感染之间的关系提出了更高的理论认知需求。2001年感染微生态学理论首次被提出。感染微生态学从健康出发,注重维护机体整体功能,注重菌群平衡,强调要从感染发生、发展的多个环节寻找预防、治疗感染的方法,提出"杀菌和促菌"相结合,倡导合理应用抗菌药物,注重维护人体微生态平衡,保护器官功能。感染微生态学理论的提出为感染的预防和控制提供了新的科学依据,更新了抗感染的策略,推动了医学微生态学学科的发展。

     鉴于人体微生态与感染之间密切相关,近年来,有研究学者对肠道微生态与耐药基因之前的相关性展开了研究。2013年,中国科学院微生物研究所朱宝利研究员课题组对来自丹麦、西班牙和中国的162个健康人肠道微生物元基因组中的耐药基因展开深入研究,首次建立了一个含有400万个人体肠道微生物基因的数据集,发现中国人肠道耐药基因丰度最高,而且中国人肠道耐药基因不同于欧洲人,这种差异一方面归结于肠道菌群的差异,另一方面很可能源于抗菌药物使用的偏好性不同[12]。瑞典的研究人员也利用高通量测序技术对从印度和中非回来的瑞典交流学生进行了肠道耐药基因研究,结果发现这些学生的肠道中显著增加了大量的耐药基因,尤其是磺胺类和β-内酰胺类药物的耐药基因,折射出抗菌药物使用与肠道耐药基因之间的关联[13]

     3微生态学在感染病及耐药菌防治中的应用

     随着感染微生态学研究的不断深入,如何调节人体的微生态从而促进健康、防治疾病已成为一个重要的科学研究方向。2013年新英格兰医学杂志上发表了van Nood等[14]采用粪便移植治疗艰难梭菌反复感染患者的随机对照临床研究,结果显示,粪便移植治疗该病的效果明显优于抗菌药物治疗。粪便移植成功治疗艰难梭菌反复感染是感染微生态学理论的成功应用,在目前抗菌药物滥用和细菌耐药成为世界难题的背景下,显示了肠道菌群的保护和破坏后的重建对于复杂感染性疾病的治疗具有极其重要的意义。

     此外,通过微生态调节剂达到调节微生态的目的近年来逐步兴起。微生态调节剂是在微生态理论的指导下,由对宿主有益的微生物活体、组份、产物、生长促进物的一种或多种制成的产品。根据感染微生态学理论,微生态调节剂从健康出发,通过保护或促进具有分泌抗菌物质、营养竞争和占位保护等作用的有益菌,进而实现抑制有害菌的功能,在某些感染病的防治中,具有优于抗菌药物的效果。微生态调节剂,特别是益生菌以及其他在人类长期进化中形成的共生菌,不但能调节肠黏膜的免疫能力、促进机体产生分泌型免疫球蛋白、维持免疫平衡,而且作用效果普遍、无不良反应,在免疫调节中具有广阔的应用前景。

     从现有的研究来看,抗菌药物与微生态制剂合用对某些感染的治疗效果优于单用抗菌药物,如抗菌药物与乳杆菌联用可降低儿童抗菌药物相关腹泻的严重性与发生率[15];联合使用乳杆菌与甲硝唑治疗肠道艰难梭菌引起的抗菌药物相关性腹泻的效果优于单用甲硝唑的治疗效果[16]。因此,在治疗感染病时,一般情况下建议先用抗菌药物治疗原发感染,再以微生态制剂调整微生态,在抗菌药物抗菌谱不覆盖微生态活菌制剂的情况下,两者可以同时合用,边治边调;在有严重肠道微生态失调表现的患者,如发生肠道菌群交替症时,原则上需要停用抗菌药物,给予微生态疗法,以扶持恢复微生态平衡。在全力抗击H7N9禽流感的工作中,我们团队创新性地建立了一套"四抗二平衡"的救治策略,其中调节人体微生态平衡在H7N9患者的救治中发挥了非常重要的作用[17,18]

     4展望

     感染性疾病与人体微生态的相互关系及机制研究方兴未艾,而随着元基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学技术的飞速发展,肠道微生态失衡与这些感染病的关系和机制有望得到深入、系统地研究。未来的研究需重点关注以肠道微生态结构为"靶点" ,聚焦肠道微生物在感染病发生和发展过程中的动力学变化,阐明肠道微生态失衡与代谢、免疫调控的网络作用关系,及其在感染性疾病的发生、发展中的作用机制,加强转化医学研究。

     针对肠道微生态与细菌耐药的发生和传播问题,未来需建立人体肠道微生态中病原菌耐药基因组数据库,明确耐药基因的来源及传播机制,深入开展肠道菌群结构与细菌耐药基因富集机制研究,揭示肠道微生态核心菌群对耐药基因的维持与稳定作用机制,以及耐药基因组在肠道微生态的适应性机制。透过阐述肠道微生态体系为载体的耐药基因组在正常、定植以及致病菌间传播机制与规律,建立降低临床细菌耐药的肠道微生态干预方法。

     围绕肠道微生态失衡与感染免疫的核心问题,应开展不同微生态失衡模式对免疫功能的影响及其机制研究,描绘免疫与微生态的复杂相互作用网络。开展群体感应与微生物粘附、定植、毒力因子诱导、抗菌合成、释放及与宿主的交互作用机制研究,建立群体感应模型。此外,严重感染/感染性休克的"炎症因子风暴"与微生态的相互作用的信号通路,探索微生态干预控制"炎症因子风暴"和继发感染的途径和机制也是重点关注方向。

     针对人体微生态失衡与感染患者的预后体系构建,未来还应探讨急性感染(细菌、病毒等病原学诊断明确的感染)病程中人体微生态基因组学的变化特征与疾病转归、继发内源性感染的关系,发现疾病重症/危重症化的预警预测因素,建立改善疾病预后的微生态干预技术,阐明感染重症化发病机制中人体微生态基因组所发挥的作用。继续深入开展粪菌移植研究,揭示导致患者肠道菌群发生有益变化的确切机制,建立预防感染的微生态干预技术,拓展微生态学技术在临床的应用。

     利益冲突:无

     参考文献(略)

    

    

     长按识别二维码,关注消化科空间

     ↓↓↓ 点击下方“阅读原文”查看完整文章

    http://weixin.100md.com
返回 世界医疗科技资讯 返回首页 返回百拇医药