乙肝患者福音！史上最安全乙肝新药Vemlidy（韦立得）在中国上市
2019/3/3 23:29:12 世界医疗科技资讯
2018年11月18日加利福尼亚州 (BUSINESS WIRE)消息：美国吉利德科学公司Gilead(NASDAQ：GILD)当天宣布，中国国家药品监督管理管理局(NMPA)已批准乙肝新药Vemlidy ? (韦立得，通用名：富马酸丙酚替诺福韦片，tenofovir alafenamide，TAF)正式在中国上市。Vemlidy(韦立得)获批准作为一种每日一次的药物，用于慢性乙型肝炎(HBV)成人及青少年(12岁及以上，体重≥35公斤)患者的治疗。
此次批准，使Vemlidy成为10年来中国市场批准治疗乙肝的首个新口服药物。Vemlidy是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，该药是吉利德已上市药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯，TDF)的升级版。在临床试验中，TAF已被证明在低于TDF十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，同时表现出更好的安全性，具有改善的肾功能和骨骼安全参数。
Viread(TDF)也是一种新型NRTI药物，目前已被广泛用于HIV(艾滋)和HBV(乙肝)的治疗。Viread对于适合该药物的乙肝患者而言是一种有效治疗选择。但乙肝和艾滋病一样，都是一种慢性病毒性疾病，需要长期的治疗。Vemlidy的上市，将为乙肝患者群体提供一种安全性大幅改善的治疗方案，将促进乙肝的长期护理。
Vemlidy的获批，是基于2项国际性III期研究(Study 108和Study 110)的数据。这2个研究均为随机、双盲、96周III期临床研究，在1632例(包括中国的334例患者)既往未接受治疗(初治)和已接受治疗(经治)的乙肝e抗原(HBeAg)阴性和HBeAg阳性乙肝成人患者中开展，评估了Vemlidy相对于Viread的疗效和安全性。
Vemlidy是一种新型的，替诺福韦的靶向药物前体，已经证明抗病毒效力类似于Gilead公司Viread的?(富马酸替诺福韦酯，TDF)300毫克，但在剂量的十分之一。数据显示，与Viread相比，由于Vemlidy具有更高的血浆稳定性并且更有效地将替诺福韦递送至肝细胞，因此可以以较低剂量给予，导致血流中较少的替诺福韦。在临床试验中，与Viread相比，Vemlidy显示出改善的肾脏和骨骼实验室安全性参数。
“ 经过Vemlidy的批准，医生现在可以为患者提供一种保留TDF功效的治疗方法，同时改善临床试验中的肾脏和骨骼安全参数，”南方医科大学南方医院侯金林教授说。
HBV在中国非常普遍，估计有2000万人符合目前的治疗指南 - 占全球目前需要治疗的所有患者的近三分之一。每年，中国大约有30万人死于与HBV有关的肝硬化。
“ 慢性乙型肝炎在中国仍然是一个紧迫的公共卫生问题，许多人仍然需要良好的耐受性和有效的治疗选择，具有很高的抵抗力，特别是因为治疗可以终生，”吉利德首席病人官Gregg Alton说。“ 吉利德致力于与卫生官员和受影响社区合作，帮助解决中国正在进行的乙型肝炎挑战。”
Velenidy的批准得到了两项国际3期研究(研究108和110)的数据支持，这些研究包括1,632名未接受过治疗的患者和接受治疗的HBeAg阴性和HBeAg阳性HBV病患者(包括中国治疗的334例)。在两项研究的综合分析中，接受Vemlidy的患者与使用Viread治疗的患者相比，在某些骨和肾实验室参数方面表现出改善。此外，在研究96周的治疗期间，没有患者对替诺福韦产生耐药性。
两项研究中96周最常报告的不良事件包括头痛，腹痛，疲劳，咳嗽，恶心和背痛，并且接受Vemlidy或Viread的患者发生率相似。
美国针对Vemlidy的处方信息对乙型肝炎治疗后严重急性发作的风险进行了盒装警告。请参阅下面的美国重要安全信息和指示。在美国，Vemlidy仅适用于患有代偿性肝病的成年患者。
Vemlidy于2016年获得美国食品药品管理局(FDA)和日本厚生劳动省的上市许可，并于2017年获得欧盟委员会的批准。
美国重要安全信息
BOXED警告：后处理严重急性乙型肝炎的释放
中止抗乙型肝炎治疗，包括VEMLIDY，可能导致乙型肝炎严重急性发作。对于停止抗乙型肝炎治疗的患者，应对临床和实验室随访至少持续数月监测肝功能，包括VEMLIDY。如果合适，可能需要恢复抗乙型肝炎治疗。
警告和注意事项
HBV / HIV-1合并感染患者HIV-1抗性发展的风险：由于这种风险，单独使用VEMLIDY不建议用于治疗HIV-1感染。尚未在HBV / HIV-1合并感染患者中建立VEMLIDY的安全性和有效性。在开始使用VEMLIDY治疗之前，应向所有HBV感染患者提供HIV抗体检测，如果是阳性，应使用推荐用于HBV / HIV-1合并感染患者的适当抗逆转录病毒联合治疗方案。
新发作或恶化的肾功能损害：使用替诺福韦前药报道了急性肾功能衰竭和范科尼综合征的病例。在VEMLIDY的临床试验中，没有Fanconi综合征或近端肾小管病变(PRT)的病例。肾功能受损和/或服用肾毒性药物(包括NSAIDs)的患者发生肾脏相关不良反应的风险增加。对于发生肾功能临床显着降低或Fanconi综合征证据的患者，停止使用VEMLIDY。监测所有患者的肾功能 - 见剂量和给药。
乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性：已报道使用核苷类似物(包括TDF)的致命病例。如果出现乳酸性酸中毒或明显肝毒性的临床或实验室检查结果，包括在没有明显转氨酶升高的情况下肝肿大和脂肪变性，则停止使用VEMLIDY。
不良反应
最常见的不良反应(发病率≥5%;所有年级)均为头痛，腹痛，咳嗽，背痛，乏力，恶心，关节痛，腹泻和消化不良。
药物相互作用
VEMLIDY与降低肾功能或竞争活动性肾小管分泌的药物共同给药可能会增加替诺福韦的浓度和不良反应的风险。
不建议与以下药物共同使用VEMLIDY：奥卡西平，苯巴比妥，苯妥英，利福布汀，利福平，利福喷汀或圣约翰草。预期这种共同给药会降低替诺福韦艾拉酚胺的浓度，从而降低VEMLIDY的治疗效果。强烈影响P-gp和BCRP活性的药物可能导致VEMLIDY吸收的变化。
有关可能重要的药物相互作用(包括临床评论)的更多信息，请参阅VEMLIDY的完整处方信息。
剂量和用药
用量：成人; 1片每日一次，每次一片。
肾功能损害，筛查和监测： CrCl <15 mL / min的患者不建议使用VEMLIDY。在所有患者中，根据临床适当的时间表，在开始前和治疗期间评估血清肌酐，估计的肌酐清除率，尿糖和尿蛋白。在慢性肾病患者中，还要评估血清磷。
肝功能损害：不推荐用于失代偿(Child-Pugh B或C)肝功能损害的患者。
开始前的测试： HIV感染。
美国指征
VEMLIDY适用于治疗患有代偿性肝病的成人慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。
关于吉利德科学
在全球排名前十的制药企业中，美国吉利德科学公司(Gilead Sciences Inc，下称“吉利德”)是一家非常“独特”的存在。
Gilead Sciences，Inc成立于1987年。是一家以研究为基础的美国生物制药公司，在未满足医疗需求的领域发现，开发和商业化创新药物。该公司致力于改变和简化对全世界患有危及生命的疾病患者的护理。吉利德在全球超过35个国家开展业务，总部位于加利福尼亚州福斯特市。
不同于绝大多数拥有百年历史的传统药企巨头，吉利德不到而立之年便已跻身全球十大药企俱乐部。31年上市28个产品，吉利德在许多药企并不看好的抗病毒领域开拓出一条独特的成功之路，以在难治疾病领域寻找治愈的药物为目标。无论是2006年上市的艾滋病治疗单片复方剂，还是2013年率先推出的“丙肝神药”索华迪(索磷布韦)，又或是2017年挺进全球CAR-T疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)第一梯队，吉利德多次用具有超前理念的高科技改写了人类重大疾病的治疗历程。
Gilead在1992年上市
，同时开始研究治疗HIV药物
，后来的Tenofovir
，开启了公司在艾滋病药物市场称霸的纪元
。后来公司通过一系列明智的收购和与其他公司的合作
，慢慢扩张pipeline和收入
。公司在HIV/艾滋病领域大幅领先竞争者
。在艾滋病领域取得成功之后
，Gilead继续其成长故事
，在2011年一次豪赌成功
。在2011年11月21日
，吉利德科学公司以每股137美元
，共计110亿美元购买总部位于美国新泽西州普林斯顿的丙型肝炎病毒治疗药生产商Pharmasset公司
。Pharmasset当时正在开发口服丙型肝炎病毒治疗药物
，拥有刚进入III期临床阶段的产品
，这些产品离上市为期不远
。在此之前丙肝治疗主要通过注射剂治疗
。收购之时
，Pharmasset还没有产品上市
，公司累计已经亏损了几千万美元
。吉利德科学通过收购获得了3个潜在的慢性丙型肝炎药物
，其中就有明星药物的Sovaldi和Harvoni
。收购之后
，市场发现Gilead的丙肝药非常逆天
，其对丙肝的治愈率达到90%
。其丙肝药Harvoni在2016年销售额达到91亿美元
，Sovaldi的销售额也达到了40亿美元
，合计达到131亿美元；在2015年
，这两个药物的销售额合计更是达到了191亿美元
。Sovaldi和Harvoni后来的大获成功一举奠定了Gilead的江湖地位
，成为闻名世界的丙肝霸主。
这是一家诞生于美国旧金山硅谷的企业，被誉为“制药界的苹果公司”。有人说，他们拥有“黑科技“。
2018年7月25日，在世界肝炎日到来前夕，吉利德研制的丙肝新药丙通沙(索磷布韦维帕他韦)正式在华上市，成为我国率先通过审批并上市的可治疗所有基因型的单一片剂治疗方案(STR)。
中国丙肝治疗的泛基因时代由此到来。
“丙肝神药”诞生记
吉利德跻身全球药企前十，源自2011年那场令整个华尔街震惊的收购。自此，吉利德在丙肝治疗领域一路高歌猛进，研发出了能够完全治愈丙肝的“神药”——索磷布韦。之后，吉利德不断自我颠覆，四年时间连续推出四代丙肝新药，直至治疗效果近乎完美，最后终结全球对于丙肝治愈药物的研发需求。
从1989年发现丙型肝炎(Hepatitis C)和丙型肝炎病毒(HCV)以来，丙肝病毒的复制和变异问题就一直困扰着科学家们。
直到1998年前后，美国科学家查尔斯·莱斯和德国科学家拉尔夫·巴尔特恩斯科拉格创造出了一种使丙肝病毒能够在实验室培养的人体细胞内复制方法，攻克了丙肝病毒复制之谜。
在此基础上，2005年，美国药物研究科学家迈克尔·索菲亚创立了Pharmasset公司，研制出能够有效抑制丙肝病毒复制的新药索磷布韦，随后开始临床试验。
就在索磷布韦二期临床试验结束的2011年，吉利德宣布以公司市值的1/3共计110亿美元收购Pharmasset，继续开展三期试验研究。
收购消息一经公布，便引发了投资界的一片哗然。当时，Pharmasset仅有82位员工，尚处于亏损状态。而110亿美元的收购价格，比该公司股票同期的交易价格高出94%，一度成为当时全球制药业大型并购案中溢价幅度最高的一笔交易。
不止如此，二期到三期临床试验的失败率高达50%，吉利德敢于拿1/3市值押宝，可以说是冒着极大的风险。
正因如此，这次收购案也被业内看作是一场“豪赌”。
事实证明，吉利德这次“赌”赢了。2013年，吉利德率先研发的口服治疗丙肝药物索磷布韦，获得美国FDA(Food and Drug Administration，食品药品监督管理局)批准上市。
能够完全治愈丙肝的“神药”就此诞生。索磷布韦不但将丙肝治疗市场从干扰素注射剂转移到口服药，还一举将丙肝的治愈率从不到50%提高至90%以上。
上市第一年，索磷布韦的销售额便突破100亿美元，让吉利德一跃成为全球制药巨头前十位。
谈及这场“豪赌”，吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆表示，当初吉利德看好这款药品，认为它能够解决丙肝治愈问题，所以就接手去做，并没有过多考虑“性价比”的问题。“相比生意人的绝对理性，我们的决策似乎更多了些科学家的感性。”
正是这样的“科学家”精神，让吉利德在研发出“吉一代”索磷布韦后，继续着丙肝治愈药物的探索。
一般而言，药企在研制出热卖的新药后，往往会选择延后该药品的更迭，以便让这款新药为企业充分盈利。
而吉利德为了进一步提高疗效和解决所有患者的问题，在2014至2017年连续成功研发并上市了“吉二代”到“吉四代”，丙通沙是业界俗称的“吉三代”。
丙通沙Epclusa(sofosbuvir 400mg/velpatasvir 100mg)，用于治疗：(1)伴有失代偿肝硬化的慢性丙型肝炎病毒(HCV)成人感染者；(2)曾接受过直接作用抗病毒疗法(DAA)的无肝硬化或代偿性肝硬化慢性HCV感染者。
到目前为止，在日本还没有获批用于伴失代偿肝硬化丙肝患者的治疗方案，而对于曾接受过DAA治疗的丙肝患者的治疗方案也有限。Epclusa的获批，将为这2类难治性丙肝群体提供一个新的治疗选择。
吉利德科学首席科学官兼研发负责人John McHutchison博士表示，“吉利德继续开发新的HCV疗法，以帮助所有HCV患者获得治愈的机会，并最终帮助消灭全球丙肝疾病。在日本，伴有失代偿肝硬化的丙肝患者或先前接受过丙肝药物治疗但未治愈的患者，几乎没有治疗选择。我们很高兴在日本推出Epclusa，以满足该市场存在的显著医疗需求。”
Epclusa是一种日服一次的泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，开发用于全部6种基因型(GT-1,-2,-3,-4,-5,-6)丙肝患者的治疗。该鸡尾酒由吉利德已上市的丙肝明星药Sovaldi(sofosbuvir)和另一种抗病毒药物velpatasvir组成。其中，sofosbuvir是一种核苷类似物聚合酶抑制剂，velpatasvir则是一种泛基因型NS5A抑制剂。在美国，Epclusa还被批准用于丙肝和艾滋病(HCV/HIV)共感染者。
吉利德：吉3代丙肝产品均获批在华上市
在中国市场，吉利德的3代丙肝产品均已获得批准：
(1)2017年9月25日，Sovaldi(索华迪，通用名：索磷布韦，sofosbuvir，400mg片剂)获批，联合其他药物，用于治疗成人及12-18岁青少年的全基因型(1-6型)丙型肝炎病毒感染，此次批准，使Sovaldi(索华迪)成为吉利德首个在华正式获批的丙肝治疗药物；(2)2018年5月30日，Epclusa(丙通沙，通用名：索磷布韦/维帕他韦，sofosbuvir/velpatasvir，400mg/100mg片剂)获批，用于治疗基因型1-6、混合型及未知型慢性HCV的成人感染者，此次批准，使Epclusa(丙通沙)成为中国首个泛基因HCV单一片剂方案。
(3)2018年12月4日，Harvoni(夏帆宁，ledipasvir/sofosbuvir，来迪派韦90mg/索磷布韦400mg)获批，用于治疗1-6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的成人及12-18岁青少年患者。
上述3种丙肝药物中，Sovaldi在国际上俗称“吉一代”、Harvoni在国际上俗称“吉二代”、Epclusa在国际上俗称“吉三代”。值得注意的是，3种的美国药物标签中附带有一个黑框警告，提示该药在丙肝/乙肝(HCV/HBV)共感染的患者中，可能有导致乙肝病毒(HBV)再度激活的风险。
作为中国第四大常见传染病，我国丙型肝炎病毒感染者约有1000万例，是全球感染丙肝人数最多的国家。
然而，我国公众对丙肝的认知度较低，由于缺乏疾病治疗意识和难以获取医疗服务，接受治疗的丙肝患者尚不足1%。同时，我国HCV基因亚型多，有超过10%的丙肝患者是一种以上混合基因型，或无法确定基因型，给治疗带来更高难度。
2017年之前，我国常用的丙肝标准治疗方案为长效干扰素联合利巴韦林(PR方案)。该方案的副作用大、疗程长、使用不便，并且治愈率较低(一般在70%-75%)。此外，肝硬化及严重肾病患者，都不能耐受干扰素治疗。“天下再无丙肝”是吉利德中国提出的愿景，也是他们努力的方向。对此，吉利德积极推动着丙肝治疗药物向全球各个国家的普及。中国，也是其中之一。
吉利德全球CEO指出，中国是吉利德最重要的市场之一。“那里有1000万的丙肝患者，我们的药物对于那里的患者非常重要。”
2017年11月，“吉一代”索华迪终于正式登陆中国，短短8个月后重磅产品丙通沙于7月25日上市，成为我国率先通过审批并上市的不含干扰素的泛基因型HCV单一片剂治疗方案。患者不需要做基因检测，每日口服一片，12周的平均治愈率高达98-100%。
丙通沙可用于治疗基因1-6型慢性丙型肝炎病毒的成人感染患者，对每个基因型都具有高治愈率。同时，丙通沙的临床应用不受患者肝脏受损程度的影响，几乎适用于临床上所有的HCV感染患者。正是因为丙通沙对所有丙肝基因型均具有高治愈率，及临床应用简单，本周公布的世界卫生组织(WHO)丙肝治疗指南将丙通沙列为一线推荐用药。
研制出有效药品只是第一步，更重要的是，尽早实现药物的可及性。索华迪上市后，吉利德积极与各地政府沟通，已在浙江、天津、安徽等地相继通过审批，以大病医保、单病种付费和地方医保等方式解决患者支付问题。
今年2月，吉利德支持中国初级保健基金会推出了患者救助计划，帮助低保、低收入的慢性丙型肝炎病毒感染患者降低经济负担，获得足够疗程治疗。该项目也是目前覆盖丙肝患者人群最广的援助项目。
然而，实现“天下再无丙肝”的愿景，企业能够做的毕竟有限。罗总坦言，达成这一目标，不仅需要企业让利，更需要政府和社会的支持，实现多方共赢。“我们应当寻求一个平衡点，让患者能吃的上，政府能负担的起，企业能持续发展。”
丙肝治愈的巨大成绩看似得益于一场收购，实则与吉利德独到的眼光和对科学的坚持密不可分。吉利德不像传统的制药企业，更像是硅谷的高科技公司。”罗总表示，吉利德全球共有员工一万名，其中五千人从事研发工作，这么高的比例在业内是比较罕见的。
罗永庆进一步指出，高盛曾经写过一篇文章，认为发明治愈药品的企业是不可持续的。因为每治愈一种疾病，就意味着病人数目的减少和企业营收的下滑。但有一种情况例外，就是这家企业不断投入新技术、新研发，在不同治疗领域推出突破性的革新疗法，引领创新。
实际上，早在“丙肝神药”到来之前，吉利德就因治疗艾滋病药物为人熟知。2006年，吉利德上市艾滋病治疗单片复方剂，改写了人类对抗艾滋病的历史。单片复方剂让患者用药从每天20多粒减少为每天1粒，让这一曾经致命性传染病变得可控。“我们都知道每天吃1粒比吃20粒方便省事。”罗总指出，但更值得注意的是，在单片复方剂出现前，患者如果没有按时服药，他们很可能会产生抗药性，让后续治疗更加困难。
在艾滋病与丙肝治愈方面取得突破后，吉利德又将目光瞄准当前医学界大热的细胞疗法。2017年8月，吉利德以119亿美元并购凯特制药(Kite Pharm)，再获“神药”Yescarta，成为全球CAR-T疗法的领导者之一。该疗法基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一。
随后的短短几个月，吉利德又通过并购和合作的方式与拥有独特技术的几家高科技公司达成协议，改进现有CAT-T技术中不完美的部分，目标就是要让它高效、副作用小、治疗费用大幅下降。今年7月，吉利德旗下的凯特制药与荷兰生物技术公司Gadeta达成战略合作，合作开发基于γδT细胞受体(TCRs)的新型癌症免疫疗法，探索治疗实体瘤。
罗永庆指出，当前的细胞治疗更多是应用在癌症晚期。然而，患者经历骨髓移植或者化疗后，自体细胞功能已经受损，在此基础之上进行基因改造和扩增并不是最理想的。因此，吉利德正在研究如何在患者进行骨髓移植前完成细胞疗法，也在思考怎样将这一疗法做成通用型，从健康人体内拿到T细胞后应用于患者。
另外，吉利德对于寻找治愈艾滋病和乙肝新药的研发工作一直在继续。我们比任何时候都更有信心。”罗总表示，受益于药政改革的东风，泛基因抗丙肝病毒药物丙通沙在中国上市，使国内丙肝治疗药物与世界同步。无论是政府的重视程度、政策的开放程度，还是药品的研发、审批、支付和使用，我们都处在一个“最好的时代”。未来，吉利德希望可以进一步加强与政府和专业机构的合作，让我们的“高科技”治愈更多患者。
文章来源
GileadSciences官网：www.gilead.com
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