坚持转化医学新理念,协同创新攻克白血病 —2019中国整合医学大会中国科学院陈竺院士主旨报告
2019/5/6 18:01:00 世界医疗科技资讯

    

     中科院院士陈竺作主旨报告

     尊敬的各位专家,各位领导,各位同道,首先我要向以岭整合医学奖全体评委表示最衷心的谢意,能够和张亭栋教授共享首届以岭整合医学奖是对我和我所在的团队多年来研究工作莫大的肯定。我和张教授相识于25年前,正是在整合医学的理念的指引下我们协同创新,在急性早幼粒细胞白血病的诊断治疗方面取得了进展。

     本世纪初提出的转化医学实际上一开始就具有整合医学的特征,就是强调实验桌和床边研究的相互转化。转化医学的定义和外延实际上也是在不断延伸和拓展的,除了我们说的临床医学的转化,从实验室到床边相互双向的转化之外,实际上在像中国这样一个14亿人口的大国,公共卫生领域的转化医学,也就是说流行病学和现场的公共卫生干预对健康促进也是非常重要的。转化医学的成果实际上能够造福全体人民,就需要在社区水平的推广和公共卫生政策的制定,在我们国家就是健康中国战略实施,这样在我们国家转化医学就形成了双轴双向的格局。急性早幼粒细胞白血病的研究,应该是这是一部转化医学的历史。这个疾病最早是北欧的科学家在1957年报道的,他被分为急性髓细胞白血病,AML,三亚型,占到这个病例的10%—15%,虽然化疗能够取得70%的缓解率,但是中位生存期只有一到两年,这个病常常伴有严重的出血并发症。APL的发病情况和其他的AML有所不同,因为在不同的年龄组对有一个有限发生率的基因突变事件,在70年代初发现的特异。我所在的上海血液学研究所受中医哲学理念,扶正驱邪,因势利导的启发,也结合对近现代医学文献的参考,在大概40年前提出了让白血病细胞改邪归正这样一个新的思路。当时我们确定的目标是寻找白血病细胞的诱导,探寻应用调节手段而非化疗来治疗白血病的机理。在王正一(音)先生领导下,我们非常幸运的发生维生素A的活性代谢物,全反式维甲酸,它能够在体外和体内诱导急性早幼粒细胞白血病发生中末期分化,而且这个药物能够在绝大多数的患者取得完全缓解,超过90%。这一临床的重要突破,促进了从床边到实验桌的转化研究,因为大家马上就联想到维甲酸的受体正好位于17号染色体断裂部位,会不会介入到染色体异位当中,证明了能够引起PML,早幼粒白血病和维甲酸受体的融合基因。陈赛娟对一组白血病研究当中发现了一种变异性染色体,发现在这个异位当中维甲酸的受体B到F,维甲酸和白血病的基因组蛋白基因能发生围合。存在绝大多数PML(英)和大概占1—2%患者当中存在的PM(英)比较研究中发现这两种融合基因都能在小鼠引起类似于急性早幼粒白血病的表形,但是不在维甲酸的反应性上存在差异,就是说具有(英)的APL患者绝大多数对维甲酸有治疗反应,而TFC(英)的患者比较南要。进一步的分子研究提出了维甲酸作用的经典的基理,就是BM(英)能够形成受体,在靶基因的位置抑制了细胞分化相关的重要基因的表达,药理剂量的维甲酸和PM(英)结合后,靶基因的表达和细胞的分子过程。近年来我们发现在早幼粒细胞性白细胞当中发现也存在所谓的超级增强子的区域,在这个区域PM(英)发挥着完全不同的作用,它能够募集P300这样的组蛋白,从而和一些基本的因子一起促进细胞分子和存活的一大批基因的表达。在维甲酸作用以后,这样的活化物募集供抑制物,这样使表达的基因正常。

     临床的研究发现虽然维甲酸可以在绝大多数的早幼粒白血病取得完全缓解,但是如果单用这个药物的话,在一年之内大部分患者会发生复发,我们就把化学治疗CT整合到APL治疗当中去,在大概50%—70%的患者能够获得长期的缓解。但是仍然存在着挑战,就是在50%—30%的患者产生对维甲酸和化疗药物的复发。就在这个时候,我们非常有幸的结识了张亭栋先生,张老师的团队在上世纪70年代到80年代致力于对癌症的研究,在他们对髓性白血病研究当中发现了砷剂对APLO的选择性治疗作用,当然砷剂长期以来是毒药,也是被描述为药物。我们和张老师马上建立了合作联系,在早期的研究中发现三氧化二砷这样的药物对早幼粒细胞白血病存在一定的作用,在大剂量影响细胞,在小剂量长期作用下细胞可以发生分化,非常重要的是我们看到PM(英)这样一个白蛋白在砷剂的作用下会发生水平的降低,进一步研究发现这是一个溶蛋白降解的过程。砷剂可以和PML这一部分,RPCC(英)和(英)螺旋环螺旋这部分发生结合,尤其是和B2和(英)结合,这种结合引起构向的改变,发生多极化,产生一种蛋白修饰,叫做(英)。这种修饰以后就会引番番薯化酶(音)的作用,最后使得融合蛋白发生溶蛋白降解。砷剂的治疗实际上是针对白血病最关键的蛋白靶向治疗,我们和张老师一起利用纯的三氧化二砷制剂治疗了15例在ATO患者,14例取得了完全缓解,唯一一例没有反映的在细胞当中不表达PM(英),这从反面也提示我们融合蛋白存在决定着细胞对药物的敏感性。当然我们也发现砷剂治疗白血病的副作用,比如说部分患者出现分化综合整,肝脏损害,心电图的变化,消化道和皮肤的反应,但是这些通过减少剂量或者暂时停药就能够得到解决。绝大多数复发的患者再用砷剂,即使取得完全缓解,不久以后又会复发。在动物实验基础上我们提出来有没有可能将两种药物联合应用于初发的患者,这就产生了维甲酸+砷剂,三氧化二砷的联合化疗方案。我们可以用分子生物学的手段在不同的阶段监测体内残存白血病,用两药合用作为诱导缓解,用化疗进行强化和巩固维持。

     在这里我们看到左图上面的曲线,生存区在大概18个月观察的时候,两药合用是100%的存活,但是单用砷剂或者单用维甲酸都出现了复发的病例。我们用白血病的检测也证明,联合方案对体内残存病变的清楚要明显强于单药的作用,在这样的情况下我们将联合用药的部分进行延展,在2009年发表的工作证明以砷剂和维甲酸联合治疗为基础,化疗来进行强化的方案能够在APL患者出现一个97%的5年的总生存率和94.5%的无复发生存率,在癌症和白细胞领域,应该说5年的不复发就是治愈的金标准。

     在研究的过程当中,正值我们国家新一轮医改如火如荼的进行,在专家们的共同努力下,这两个治疗APL的有效药物被纳入基本药物目录。所以好的卫生政策实际上是医学研究非常重要的保障,因此这样一个单中心的研究就拓展到500多例患者的多中心研究。上面的红色的曲线就表明了ATRA+ATO的效果,全国十几个研究中心的研究证明了两药合用53%的5年不复发率。下面蓝色的是历史性对照,先用化疗维甲酸,然后复发以后再用砷剂。这样一个方案马上就为全球的血液学肿瘤学界同道所认可。2014年美国的全美综合癌症的网络,NGCN将这个方案作为治疗的标准方案。两药合用的作用机制我们现在也有所了解,就是ATRA维甲酸靶向作用于PM(英)的受体端,主要是调控基因表达,而砷剂主要是靶向作用于PML,导致白蛋白的溶蛋白降解,两个药物联合作用以后,可以使融合癌蛋白降解更快更彻底,而且能够很快的清除早幼粒细胞的白细胞干细胞,就是白血病起始细胞。

     这里简单介绍一下从2012年开始,中国又启动了一个新的多中心临床研究,这个临床研究的目的是看把ATL进一步分成低中高危,看能不能低中危的患者免除化疗,在高危患者减少化疗的使用。在这里我非常高兴的向大家报告,这样一个超过1000例的病例,5年的总生存率达到了94.1%,5年的无复发率达到96.1%,的确中低危的患者已经可以不用化疗。40年前我们说能够不用化疗,用调节机制治疗白血病的梦想,至少在占3/4的APL患者能够成为现实。APL的研究里程给了我们很多启示,就是坚持转化医学和精准医疗的新理念,要重视疾病的精细分型,重要生物标志物的发现,进而识别疾病发病原理中的驱动突变和潜在的治疗靶点。要重视临床实验与实验研究间的互动,不断优化诊治方案,重视针对重要疾病驱动因子,发展协同靶向治疗,这样尽可能清除肿瘤干细胞,避免恶性细胞产生耐药性。要重视中西医学的会聚,要注重挖掘传统有效药物的潜力,也要注重对中医独特医学的研究。

     转化医学正在迎接一个新时代,就是系统整合医学和精准医疗的新时代,除了科学制度本身,建立全民医保制度、通过精准医学提高疗效降低成本是非常重要的。国际合作和提高全球卫生健康水平也是我们的目标。征服白血病的道路还非常漫长,其他的AML实际上5年的不复发生存率大概只有30%左右,整合医学能够对整个AML做出更加精准的分子分型,为精准治疗奠定了基础。另外急性白血病还有ALL,淋巴细胞性白血病,最近的研究通过不同的整合也能够将这些疾病分成更加精细的类型。在儿童中的治疗效果仍然有改进余地,虽然过去几十年取得了巨大的进步,在成人整体还是比较差的。因此整合白血病的分子分型和它的低中高危的分层,将智慧化疗和个体化治疗整合进去,让靶向治疗,免疫治疗和精准移植,在整合医学的途径下进一步的发挥作用,我相信本世纪完全可以实现战胜白血病的目的。

     最后祝2019中国整合医学大会取得圆满成功,谢谢。

     文章来源:中国新闻网

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