“不明原因”儿童急性肝炎，最新病因调查进展如何？
2022/5/19 9:00:00 知识分子
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不明原因儿童急性肝炎，病因还需进一步研究 | 图源：unsplash.com
导 读?●
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最近，全球多国出现不明原因儿童急性肝炎病例报告。学者普遍认为，不明原因儿童急性肝炎在现代医学史上一直存在，并非最近才出现。尽管对于这些病例的发生有多种假设，但我们目前还不能确定病因，相关研究还在进行中。
撰文 | 王雨丹
责编 | 陈晓雪
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最近，全球多国出现不明原因儿童急性肝炎病例报告，截至2022年5月10日，报告病例至少450例，大多出现在英国、欧盟和美国。
图1 5月11日，欧盟经济区病例的地理分布| 图源[1]
截至5月10日，全球不明原因儿童急性肝炎的报告病例至少450例 [1]，其中：英国176例，欧盟经济区106例，美国至少109例(死亡人数5例)，阿根廷8例，加拿大7例，哥斯达黎加2例，印度尼西亚20例(死亡人数5例)，以色列12例，日本7例，巴拿马1例，巴勒斯坦1例，塞尔维亚1例，新加坡1例，韩国1例。
5月14日，发表在学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)上的一篇论文提出假说 [9]，儿童急性肝炎的发生可能与新冠病毒超抗原介导的免疫激活有关，并因合并感染腺病毒而诱发疾病。
而在此前，有推测称这一疾病可能与腺病毒、新冠病毒或新冠疫苗有关。
北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉表示，由已知肝炎病毒以外的其它病毒感染所致的儿童急性肝炎在新冠大流行之前就有。当前报道的儿童不明原因肝炎与 “新冠病毒超抗原介导的免疫激活” 的关系，是科学猜想而非确定的结论，需要进一步的研究。他也指出，如果最后证明确实是这个原因，那么就要采取针对性的免疫抑制治疗。
复旦大学附属儿科医院主任医师王建设则表示，新冠病毒确实会影响人的免疫系统，因此论文中提到的超抗原理论是有可能的，但确切原因还需要进一步研究。
他还指出，目前的不明原因儿童急性肝炎也有可能是多种病因混合之后的结果，单一因素或许并不足以解释数百例患儿发病的原因，一切都还要时间来验证。
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多国报告不明原因儿童急性肝炎
4月15日，世界卫生组织通报英国苏格兰地区出现10例不明原因儿童急性肝炎病例，许多病例在报告严重急性肝炎之前出现了胃肠道症状，包括腹痛、腹泻和呕吐，以及肝酶水平升高(天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸氨基转氨酶(ALT)高于500 IU/L)和黄疸，大多数病例没有发烧。病例多发生在10岁以下儿童中，部分儿童需要进行肝移植，且有少量死亡病例。患者中未检出普通肝炎病毒，同时正在进行进一步调查以了解这一突发疾病的病因。[2-3]
英国卫生安全局此前发布的报告也描述了英国患儿出现的症状 [4]：眼睛或皮肤的白色部分变黄(黄疸)、尿液颜色变深、浅灰色粪便、皮肤瘙痒、肌肉和关节疼痛、体温升高、感觉异常疲惫、食欲不振、腹痛。
世卫组织对不明原因儿童急性肝炎的定义如下 [3]：·确诊病例：目前不适用；·可能病例：自2021年10月1日起患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎)且血清转氨酶>500 U/L[即丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)]的患者，年龄为16岁及以下；·流行病学相关病例：自2021年10月1日起与疑似病例密切接触的任何年龄的急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎)患者。如果等待甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎血清学结果，但符合其他标准，则可以报告这些结果并将其归类为“待定分类”。
肝炎可能有多种原因(病毒、自身免疫、药物副作用等)，不过据世卫组织发布的信息，现有病例中均未检测到引起急性病毒性肝炎的常见病毒(甲到戊型肝炎病毒)[3]。那么这些儿童突发肝炎的原因何在？
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几种关于病因的假设
根据目前的全球病例调查结果和欧洲疾病预防控制中心(European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC)、英国国家卫生安全局及美国疾病控制与预防中心(CDC)等机构的综合公开信息，有以下一些可能原因：
-腺病毒？
在英国，大多数患儿的腺病毒检测结果呈阳性，其他国家的一些病例也是如此。腺病毒感染人体后常有喉咙痛等呼吸道症状，而感染F41型腺病毒后还常有腹泻、呕吐和发烧等症状。
据ECDC的公开数据 [1]，截至4月28日，在英格兰和苏格兰分别有75.5%和50%的病例检测出腺病毒阳性。在这些腺病毒阳性病例中，部分病例为F41型，与美国报告的几例病例中发现的亚型相同。欧盟/欧洲经济区的监测和报告信息虽不完整，但仍有10例腺病毒检测呈阳性。
美国首例病例于2021年10月在阿拉巴马州的一家儿童医院发现，该医院收治了5名不明原因的严重肝损伤(包括一些急性肝衰竭)儿童，他们的腺病毒检测也呈阳性，且排除了甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎病毒。因此，包括美国CDC在内的许多声音也都认为腺病毒可能是导致这些报告病例的原因，但调查人员仍在了解更多信息。目前，美国CDC要求医生考虑对患有不明原因肝炎的儿童进行腺病毒检测。[5]
关于腺病毒感染，既往没有与肝衰竭的临床表现相关联的报道。另外，尽管有腺病毒感染免疫力低下儿童而发生肝炎的病例报告，但并没有健康儿童感染腺病毒并出现肝衰竭的报道 [6]。世卫组织称，虽然腺病毒目前是潜在原因的一种假设，但它并不能完全解释临床表现及肝功能异常的严重程度 [3]，英国卫生安全局表示目前报告病例与腺病毒是否有关的流行病学研究正在进行 [4]。
-新冠病毒和疫苗？
据英国卫生安全局4月份的数据，在当时报告的肝炎患者中，有20人感染了新冠病毒，其中19人同时感染了新冠病毒和腺病毒。
有研究提示接种新型冠状病毒mRNA疫苗可引发以T细胞为主的自身免疫性肝炎 [6]，但目前并没有证据支持与新型冠状病毒疫苗副作用相关的假设。英国的大多数病例都在5岁以下，10岁以下的报告病例中还没有人接种过新冠疫苗 [5]。美国最初报告的9例病例全部来自阿拉巴马州，但阿拉巴马州的儿童新冠疫苗接种率为全美最低 [7]。世卫组织也指出，由于绝大多数受影响儿童没有接种新冠疫苗，因此目前不支持与新冠疫苗副作用相关的假设。[3]
图2美国各州儿童(5-11岁)第一针新冠疫苗接种比例，其中阿拉巴马州(图中箭头处)的接种率是全美最低的|图源[7]
还有一种跟新冠大流行相关的猜想：有的学者认为，新冠疫情封锁(lockdown)期间，许多儿童因为常常隔离在家，所以没有接触到本该出现在幼儿时期的多种病毒(包括腺病毒)，这可能使得他们的免疫力变得更加脆弱。来自诺丁汉大学的病毒学家威尔·欧文(Will Irving)表示：“随着儿童接触新冠封控，我们看到一些典型的儿童病毒感染激增案例，其中也包括腺病毒感染。”但这种猜想目前也没有权威证据。[8]
-新冠病毒导致的超抗原性？
这是关于不明原因儿童急性肝炎原因的最新猜想。5月14日，一篇发表在学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)上的论文称 [9]，儿童急性肝炎的发生可能与新冠病毒导致的超抗原性有关。
此前有研究证明，儿童感染新冠病毒可导致体内形成病毒库(即新冠病毒不停地从宿主细胞中释放出来)[10]，新冠病毒在胃肠道中的持续存在可导致病毒蛋白在肠道上皮细胞中反复释放从而引起免疫激活，而这种免疫激活可能是由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序(superantigen motif)介导的。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为是儿童多系统炎症综合征的一种致病机制，新冠病毒超抗原使免疫细胞一直激活，释放炎症因子(也就是说，新冠病毒的存在使炎症一直存在，可能使得宿主免疫力异常)。
此前在患有多系统炎症综合征的儿童中也曾报道过急性肝炎，但未调查其他病毒的合并感染。因此，研究人员推测最近的儿童急性肝炎病例可能是感染新冠病毒后肠道中出现了病毒库，然后又感染了腺病毒，在腺病毒和新冠病毒S蛋白的共同作用下，人体免疫反应失调，从而导致了急性肝炎的发生。并指出如果发现超抗原介导的免疫激活证据，则应考虑对患有严重急性肝炎的儿童进行免疫调节治疗。[9]
英国卫生安全局临床和新发感染主任 Meera Chand 博士说：“我们调查收集的信息越来越多地表明，儿童突发性肝炎的增加与腺病毒感染有关。但是，我们正在彻底调查其他潜在原因。”
截至4月28日，ECDC已对英国的70余例病例进行了问卷调查。调查内容包括人口统计、疾病症状、医疗和药物史、家庭结构、最近的家庭/密切接触疾病、父母职业、食物和饮用水、旅行、动物接触以及潜在的毒物接触。调查结果显示，没有发现任何特殊情况或常见暴露(包括药物或毒素)，也没有发现与患者先前的免疫抑制有关。且在所有出现病例的国家，大多数病例都没有重大的既往病史。[11]
5月6日，英国卫生安全局发布了关于英国病例调查的第二份工作简报[12]，更新了一些致病可能性：
· 正常的腺病毒感染
· 新的变异腺病毒感染
· 新冠病毒感染后综合征
· 药物、毒素或环境暴露
· 新的未知病原体感染(单独或共同感染)
· 新冠病毒的新变种
英国卫生安全局表示，正在对这些可能性进行积极调查，如：调查是否由于在新冠大流行期间暴露减少而导致不明原因儿童急性肝炎易感性增加，或者腺病毒的基因组是否发生了变化，并正在与全国各地的科学家和临床医生合作，试图尽快厘清这些问题。[4]
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病因还需进一步研究
关于为何不明肝炎的发病原因到现在还不明，李文辉表示这一事件虽然已经在网络上发酵了一段时间，但就全面病理学研究的时间而言还很短，“我们还得再耐心等等，看之后能不能找到确切的病因。我觉得应该用不了太久，更明确的一些结果就会出来。”
此次不明原因儿童急性肝炎，一些学者也称之为 “不明原因儿童严重急性肝炎”，王建设表示，因为它有可能发展为肝衰竭，所以才冠以 “严重” 二字。
王建设所在的复旦大学附属儿科医院拥有全国最大的儿童肝病中心。他介绍，不明原因儿童急性肝炎在现代医学史上一直存在，不是这次世卫组织报告才有的，而且由于世卫组织的号召，世界各国一有病例就主动报告，这也让大家感觉到病例似乎一直在增加。
“就算是世界上最好的儿童肝病中心，在以往的儿童肝衰竭病例中也有约1/3都是病因不清楚的。” 王建设提到，在一些基本情况(比如是否具备新的传染病特征)弄清楚之前，媒体过多的报道可能会引起大众恐慌。
王建设还指出，新冠大流行封锁期间，由于社交减少、戴口罩等措施，全球范围内许多传染病的病例都减少了，造成易感者(没有特定疾病的免疫力)积累，因此恢复开放后有些病例会逐渐回升，这也是此次事件的可能解释之一。
另外 “因为新冠(大流行)，大家对这种 ‘集体’ 性的报告病例变得更为关注，这一情况虽然值得警惕但不必太过焦虑。” 他提醒道。
他认为，目前的不明原因儿童急性肝炎也有可能是多种病因混合之后的结果，单一因素或许并不足以解释数百例患儿发病的原因，一切都还要时间来验证。
王建设还表示，虽然目前没有确认这种肝炎为传染性病症，但即使有传染性，其传播和致病力也远不及新冠病毒，“以我们目前的医疗水平和新冠大背景下的疾病防控措施而言，不用担心这类病例在国内的传播”。
他介绍，此前复旦大学附属儿科医院也诊治过一些患 “不明原因” 急性肝炎的儿童，他自己平均每年总会遇到几例 “不明原因” 急性肝炎的儿童。“这些小孩子也有一些肝炎的症状，但不知道具体为什么，所以就归到 ‘不明原因’ 之中。”
王建设说，对于这类患儿的治疗方法就是稳定代谢、保证营养，大多数患儿经治疗后都能康复，极少数不能康复的就需要进行肝移植手术。在国外相关新闻出来之后，他们也在联系国内的一些儿科机构做监测，以了解国内是否也会有类似病例的报告及增加——因为国内此前并没有这类专门的统计，因此目前没有具体的数据。
他还提到，英国只有三家医院能做儿童肝移植术，病人比较集中，所以更容易汇总报告病例。
目前，世卫组织与ECDC、英国卫生当局及其他会员国一起，支持已有报告病例的各国进行调查并收集病例相关信息，包括更详细的临床和接触史、毒理学测试(环境和食品毒性测试)以及其他病毒及微生物测试。
总体而言，目前肝炎病例的病因还在调查中。此前，一篇刊登在国际杂志Eurosurveillance上的论文指出 [13]，考虑到此次不明原因肝炎的流行病学和临床特征，以及来自英国和美国集群的其他病例，研究人员们认为这更有可能是传染性病因，但目前关于人际传播的证据仍不清楚。
世卫组织表示，需要排除其他传染性和非传染性的解释，以全面评估和管理风险，且根据目前可获得的信息，国际旅行尚未被确定为影响因素。考虑到未知的病因、受影响的儿科人群和潜在的严重后果(肝功能衰竭、肝移植等)，这目前构成了一个值得关注的公共卫生事件。
对于此次不明原因肝炎的未来趋势，ECDC表示，由于缺乏有关病原体、传播途径和危险因素的证据，因此无法量化儿童不明原因严重急性肝炎增加的可能性。不过由于儿童更有可能通过粪口接触腺病毒等病毒，因此建议在有幼儿的环境中加强良好的卫生习惯(包括仔细的手部卫生、清洁和消毒表面)。[14]
此前，国内也传出北京似有不明原因儿童肝炎病例的声音。4月27日，北京市卫健委回应称，网传北京出现不明原因儿童肝炎病例为不实信息[15]，目前北京市没有发生不明原因儿童肝炎病例及因此导致死亡的事件。同时，针对近期国外报道的相关病例信息，为防患未然，北京市卫健委下发了《关于加强不明原因儿童肝炎病例救治的通知》，提示相关医疗机构提高警觉，关注不明原因引起的儿童肝炎患者，如出现此类病例要尽快查明原因、加强救治。
国内也有公卫学者指出，虽然我们目前暂无不明原因儿童急性重型肝炎病例报告，但医疗机构和卫生部门应加强疫情监测，同时开展必要的卫生宣教，携手全球科学家深入调研以尽早确定病因，积极开展临床救治和公共卫生管控行动。[16] 
《知识分子》编辑
派大星地球分星
王雨丹
参考文献：(上下滑动可浏览)
1. https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/epidemiological-update-hepatitis-unknown-aetiology-children
2. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/acute-hepatitis-of-unknown-aetiology---the-united-kingdom-of-great-britain-and-northern-ireland
3. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON376
4. https://www.gov.uk/government/news/increase-in-hepatitis-liver-inflammation-cases-in-children-under-investigation
5. https://www.cdc.gov/media/releases/2022/s0421-hepatitis-alert.html
6. BoettlerT, CsernalabicsB, SaliéH, et al. SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis[J]. J Hepatol, 2022, DOI: 10.1016/j.jhep.2022.03.040.
7. https://downloads.aap.org/AAP/PDF/Child%20Vaccinations%20Report%20US%20and%20by%20State%20April%2020%20Cleaned.pdf?_ga=2.167420153.63632832.1651197022-264361306.1650015438
8. https://www.science.org/content/article/mysterious-hepatitis-outbreak-sickens-young-children-europe-cdc-probes-cases-alabama
9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468125322001662#bib4
10. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761322000437
11. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-20220420-218-erratum.pdf
12. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1073704/acute-hepatitis-technical-briefing-2.pdf
13. https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.15.2200318#html_fulltext
14. https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/ecdc-publishes-rapid-risk-assessment-increase-severe-acute-hepatitis-cases-unknown
15. https://m.weibo.cn/2417852083/4762865879221954
16. 马科, 杨中原, 陈韬, 等. 高度关注当前全球多国不明原因儿童严重急性肝炎的特征及发展动向 [J/OL] . 中华医学杂志, 2022,102：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220505-00986.
制版编辑 | 姜丝鸭
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