40年的科学谜题：让孩子发烧，能治疗自闭症吗？
2022/7/26 8:00:00 知识分子
7.26知识分子The Intellectual
自闭症还需进一步研究，但首要问题是消除他们生活的障碍 | 图源：pixabay.com
导 读?●
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发烧与自闭症关系的研究历经40年，曾被认为可有效改善自闭症人士的表现。本文作者梳理相关文献发现，二者的关系其实并没有定论，无论是泡热水澡，还是基于发烧的吃萝卜硫素，对自闭症的好处都没有令人信服的科学依据。
撰文 | 丫丫爸爸责编 | 崔筝 陈晓雪
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孩子生病发烧，家长总是忧心忡忡。但是，对于焦头烂额的自闭症孩子家长，有些人可能会对此暗暗庆幸。这是因为，“发烧可能会改善自闭症核心症状”的说法，在科学界和民间都流传了很久。
成立于1736年的纽约Bellevue医院，是美国最早的公立医院，有上百年治疗和照料心智障碍人士的历史 [1,2]。1980年1月，一场流感袭击了Bellevue医院的儿童自闭症中心，医护人员回忆，在发烧的时候，一些自闭症儿童表现得更有社交欲望和社交能力，交流能力也更强。但是烧退之后，那些被视为改善的社交行为消失了[3]，此事被自闭症领域的家长 Ruth Sullivan 博士随后发表文章记录了下来。自此，“发烧改善自闭症” 的说法就在家长中流传开了 [4]，并有许多家长表示观察到了类似现象。
如果发烧的确能够改善自闭症的核心障碍，即使只是短暂地改进，那真是革命性的突破。发烧能够带来改变，就说明自闭症是一种动态障碍，而不是一种永久的障碍，也许，治疗自闭症就有可能。
然而，发烧改善自闭症孩子的症状，有切实的科学依据，还是家长的自我心理暗示和美好愿望？
本文梳理了科学界40多年来对于这一问题的研究进展。最新的研究表明，发烧期间绝大部分自闭症孩子的行为没有得到改善，并且基于 “发烧改善自闭症” 的推测而推出的物理疗法及保健品，也没有证据显示能够改善自闭症症状。
这或许是个让人沮丧的结论，但自闭症研究正如所有科学进展一样，需要耐心观察，大胆假设，小心求证。我们的社会在焦急等待神奇疗法的出现，但更重要的一个议题应该是，如何对待这些 “不一样” 的人士，理解他们的存在，并为他们的发展创造更宽容的空间。
发烧能改善自闭症孩子的核心障碍？
40多年来，高烧改善自闭症孩子的核心症状的故事很多，严谨的科学证据却寥寥无几。
2007年，美国肯尼迪·克里格研究所(Kennedy Krieger Institute )的儿科神经学家Andrew W. Zimmerman领导的研究组，跟踪了30名2-18岁的自闭症个体在发烧期间(38度)、发烧消退期和无发烧7天后的行为，发现高达83%的受试自闭症儿童在对视、专注力和语言能力等方面都得到改善 [6]。研究中的数据收集是让家长填写行为异常量表(ABC量表)，对个体的行为进行评估。尽管作者强调，研究中并没有告知家长该研究的目的是试图证明发烧能够改善自闭症人士的行为，但是Zimmerman自己后来也承认，家长在报告数据时，肯定会受到广为流传的发烧能改善自闭症人士行为的说法影响，因而数据的客观性有欠缺，83%的结论应该是有水分的 [7,8]。
当然，样本量比较小也是上述研究的重要缺陷。为此，加州大学洛杉矶分校(UCLA)教授 Catherine Lord 领导的研究小组，分析了西蒙斯基金会数据库(Simons Simplex Collection，SSC)2152名自闭症儿童的信息，发现其中17%的儿童家长确认，他们的孩子在发烧期间行为得到了提高。进一步分析这些数据发现，发烧期间行为得到改善的孩子，大部分都是自闭症程度比较严重的孩子，例如语言能力不足、较低的非语言智商、自闭症特质严重，存在严重的重复刻板行为、不合适的语言、多动和情绪易变等情况。因而，文章据此推测，可能有某个亚型的自闭症儿童，特别是程度严重、语言交流能力不够的儿童，在发烧的时候行为得到改善。遗憾的是，比较他们的基因信息，并没有发现这些儿童有特定的相同基因变异，因而也无法确定任何的自闭症亚型 [9,10]。
虽然这两份研究结论相差很大，但也似乎预示着，发烧有助于改善部分自闭症儿童的核心障碍。
怎么用发烧治疗自闭症？
如果上述结论正确，理论上就有可能寻找一种合适的方法，来根据发烧的原理，治疗、甚至治愈自闭症。根据这个假设，科学家也进行了种种尝试。
其中的一种 “发烧” 方法是，仅仅提高孩子的体温，试图治疗自闭症。2013年，美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的 Eric Hollander 教授领导的研究小组报道，每天给孩子洗热水澡，试图提高孩子的体温，模拟发烧时的高温，出现了改善孩子行为的迹象 [11]。但是，这只是一个会议报告，后来不了了之。当然，这一点也不奇怪，由于人体的自我调节体温能力，这样做其实不会造成体内，特别是大脑中的温度升高，也不会有治疗效果。2020年，加州菲尔丁研究生大学 Frances Poteet 在博士论文中，尝试利用一种仪器直接提高4-17岁自闭症儿童和青少年的血液温度，同样没有治疗效果 [12]。
发烧疗法曾被早期医学用来尝试治疗一些其他疾病，但结果并不乐观，并造成了严重的副作用。1900年代初期，发烧疗法曾被用来治疗梅毒，特别是晚期梅毒。奥地利的精神病学家 Wagner-Jauregg 给患者体内注入疟原虫，从而引发高烧(39.4°C以上)，杀死造成梅毒的螺旋体。同时，用喹啉控制疟疾——这个概念听起来不错，据说也有治疗效果，Wagner-Jauregg因此还获得1927年的诺贝尔奖。但是，后人考究，Wagner-Jauregg的方案效果并不好，他治疗的病人，2年后有60%复发，同时，发烧还造成了3-20%人死亡 [12]。这样危险的 “以毒攻毒”，自闭症孩子的家长绝对不应该在家尝试。
科学家们继续尝试分析发烧与自闭症之间的生物学机制。
有一些研究推测，自闭症与氧化应激、抗氧化能力的降低、谷胱甘肽的合成异常、线粒体功能异常、神经炎症等等都有关系 [13]。另有观点认为，自闭症人士大脑神经突触功能受到损伤，发烧造成体温升高，从而提高热激蛋白的表达，保护了大脑的神经突触的功能，改善自闭症的行为。但是这些所谓的生物学机制，基本上还仅仅停留在猜测阶段。
发烧一直被认为是人体的一种免疫机制。自闭症如果与发烧相关，则预示着与免疫系统的联系 [14]。研究发现母体孕期病毒感染发烧，后代有自闭症的几率明显升高，其中免疫分子，白细胞介素17A (IL-17A)被认为是其背后的机制。2012年，埃及开罗的一个研究小组发现自闭症儿童的血清中，白细胞介素17A (IL-17A)的水平是对照组的40名儿童的近2倍，在重度自闭症儿童中更加显著 [15]。
美国麻省理工学院大脑与认知科学助理教授 Gloria Choi 和哈佛医学院免疫学助理教授Jun Huh常年合作。他们在2016年发现，在孕期发烧的母鼠后代，会有自闭症的特质，而且这主要是由于孕期母鼠产生的IL-17A造成的。他们建立了4个自闭症小鼠的模型：因母鼠孕期发烧而造成有自闭症特质的小鼠(MIA)， 三个单基因变异造成有自闭症特质的小鼠(Cntnap2，Fmr1和Shank3)。给小鼠模型注射一种能够激发模拟发烧状态的脂多糖(LPS)分子，能够反转MIA小鼠的自闭症行为，不能反转三个单基因变异的小鼠模型。如果给小鼠注入IL-17A，则对4个模型的老鼠都有效果。相反，如果抑制IL-17A或敲除IL-17A受体，那么对4个模型的老鼠都失去了效果。同时，他们发现单纯升高体温，而不激活小鼠的免疫系统，并没有带来发烧造成的行为改善。这一系列事实提示，免疫分子IL-17A在自闭症与发烧之间的机制中，可能有重要作用 [16,17]。
免疫分子IL-17A是近年的一个热点研究课题，也许能为部分自闭症个体的治疗提供可能的方向，但是，这还仅仅是动物模型阶段，目前还没有基于这一机制的临床治疗研究，人体中是否存在同样的生物学机制还需要更多的探索。
萝卜硫素是神药？
与 “发烧” 有关的自闭症研究和疗法中，萝卜硫素被认为能够像高温一样，调节人体的热激蛋白的表达，这样不让自闭症人士发烧生病，达到治疗自闭症的目的 [13]。
萝卜硫素是西兰花、卷心菜和花菜等很多十字花科蔬菜中的天然产物。在北美市场上，富含萝卜硫素的西兰花种芽提取物可以作为保健品销售。和所有的保健品一样，萝卜硫素对一系列疾病可能有功效：癌症、心血管病、糖尿病等等，以及自闭症。当然，这些神奇的功效，大部分都是体外实验和动物实验的结果，只有少部分经过人体的临床实验 [18,19]。
2014年，Andrew W. Zimmerman(这篇论文的通讯地址为麻省大学医学院儿童神经科和哈佛医学院麻省儿童总医院儿科自闭症中心)和约翰·霍普金斯大学的 Paul Talalay 教授合作，由Talay教授儿子的公司提供了富含萝卜硫素的西兰花籽芽提取物制成的胶囊，进行了一个小型(40名13-27岁的男性)的临床双盲对照实验，结果发现，参与受试的自闭症人士，他们的行为都得到了不同程度的改善 [13]。
在美国临床试验注册网站 (https://www.clinicaltrials.gov) 还能查到几个与含萝卜硫素相关的小型双盲试验/开放标签试验，也报道了类似的结果。
但是，行为能力的些许提高，并不意味着治愈自闭症。就像当年Zimmerman接受Spectrumnews的采访时说的，“尽管有改进，但是这些提高不足以改变受试者的自闭症诊断。” [20] 并且，试验中，西兰花种芽提取物对一些自闭症程度轻的孩子效果更加明显，这点与Lord的数据中发烧对重度自闭症孩子的效果更明显正好相反。
受第一个临床试验结果的鼓励，Zimmerman在2015年开始了第二个设计更加完备的临床试验 [21]。虽然样本量依然不大(总共57名)，但是受试者的年龄比第一个临床有所降低(3-12岁)。试验总共进行了36个星期：前15个星期是标准的双盲对照试验，28名孩子服用萝卜硫素。之后的15个星期是开放标签，所有孩子都服用萝卜硫素。最后的6个星期停止服用。作者首先使用OACIS(俄亥俄自闭症临床印象量表)来测量孩子们的进步，但是不管在什么阶段，都没有看到明显的进步。次级测量使用的SRS(社交反应量表)也没有观察到明显进步。自闭症评估行为异常量表(ABC量表)虽然看到进步，但是受试组和对照组并没有显著性差异。Spectrumnews对这个临床结果进行了一句话的报道，“试验组和对照组，结果没有明显差异[22]”。文章还进行了一些生物标记物的测量，发现两组儿童之间在谷胱甘肽氧化还原状态、线粒体呼吸、炎症标记物和热激蛋白等方面都有显著性的差异。这些生物标记物也是前述关于自闭症机制的推测中的关键指标，萝卜硫素确实能够影响这些指标，但是并没有改善自闭症的核心症状。那么，自闭症真的和这些指标有关系吗？对于这个问题，目前还没有答案。
一个值得注意的问题是，有多少自闭症人士能够长期接受萝卜硫素。萝卜硫素是十字花科蔬菜中的天然产物，研究中没有观察到受试者有明显的副作用。但是，在57名受试儿童中，最后只有37名完成了试验。他们退出实验的原因包括不喜欢胶囊的味道、失眠、肠道疾病、出现挑战性行为等。还有的孩子出现了癫痫——虽然作者认为，癫痫与服用西兰花种芽提取物胶囊并无关联。
反转!发烧与自闭症关系的最新结果
于是，研究者们开始重新审视此前关于发烧时行为得到改善的研究。
在现有的两个研究中，Catherine Lord 等认为，他们团队2017年的结论，虽然样本量比较大，但是基于家长的自行报告，难免不准确并且有倾向性。而2007年Zimmerman等人的研究，采用即时收集数据的方法，但是样本量比较小，而且没有对照组儿童参与。
而在近期发表的一个研究，与原来发烧可以改善自闭症儿童行为的结果大相径庭。
2022年5月12日，在世界自闭症研究大会(INSAR)上，Lord团队报道了新的研究结果 [23]，并于5月23日，在medRxiv网站预发表了未经同行评议的结果 [24]。他们同样采用了即时收集数据的方法，有141名自闭症儿童和103名没有自闭症儿童的参与。
与之前的结论相反，这项研究发现，大部分自闭症儿童的行为在发烧时，并没有得到改善。与没有自闭症的儿童一样，大多数自闭症儿童在发烧时比健康时更不快乐、更不活跃、更不善于社交，而这些负面变化在没有自闭症的儿童中更为明显——这可能与自闭症儿童不知道如何处理生病的状态有关。
研究中有3名自闭症儿童的父母报告说，孩子在发烧期间的烦躁和其他行为有所改善——这表明可能有某种亚型的自闭症儿童在发烧时行为得到提高，但是远远低于之前的83%或者17%的数据。Cathrine Lord 在接受采访时也承认，用三个样本来说明发烧和自闭症行为改善的关系，实在有点牵强。
至于研究中总结出的发烧时孩子的行为变化，大部分家长都不会觉得意外。研究显示，最大的负向变化包括饮食、活跃程度和高兴的程度。在社交交流等行为，负向行为同样占比很大。而正向行为变化最大的是睡眠。这其实就是大部分人感冒发烧的状态，无论有没有自闭症，大部分人都是嗜睡、不太爱动，也没有很好的胃口。
结 语
自闭症还需进一步研究
但首要问题是消除他们生活的障碍
自闭症作为一种广泛性发育障碍被确认以来，其背后的生物学机制依然是未解的谜题。在科学共同体努力寻求答案的同时，也有各种未经证实或是已经证伪的推测，影响着急于寻找原因和治疗方案的家长们。这其中不乏“冰箱妈妈”这样荒诞不经的假设，引发了无数的人道悲剧，也有疫苗造成自闭症这样已经被证伪、但民间依然流传的阴谋论，误导家长，也影响着公共健康系统。
发烧与自闭症关系的研究历经40年，至今依然没有定论，更没有发展出有效的疗法，无论是泡热水澡，还是吃萝卜硫素，都没有令人信服的科学依据。当然，对于自闭症生物学机制的研究，依然是科学界的重大课题，全世界自闭症人士及其家人都盼望着出现医学治疗方法的那一天。
在漫长、充满不确定性的等待中，我们也应该认识到，自闭症是一种人与人之间的不同，也是一种残疾，需要社会的努力，去消除造成自闭症群体在社会生活中的障碍，让每一个孩子以自己的步伐成长，达到自己能够达到的高度。
“作者简介丫丫爸爸 (黎文生)，北京师范大学本科和研究生毕业，美国密歇根州立大学化学博士，自闭症儿童家长。2015年发起成立基于美国密苏里的非营利组织“小丫丫自闭症项目”，专注于自闭症的科普，介绍自闭症领域的最新观点和科研动态，旨在提高并纠正对自闭症的认识，倡导科学的干预方法，帮助自闭症儿童达到他们所能达到的高度。”
参考文献：(上下滑动可浏览)
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10.https://www.spectrumnews.org/news/fever-eases-behavioral-problems-children-autism/
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12.Frances Poteet 2020年博士论文：Use a device to warm their blood? Effects of a 6-week AVACEN treatment method for ASD.
13.Singh K, Connors SL, Macklin EA, Smith KD, Fahey JW, Talalay P, Zimmerman AW. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 28;111(43):15550-5. doi: 10.1073/pnas.1416940111. Epub 2014 Oct 13. PMID: 25313065; PMCID: PMC4217462.
14.https://en.wikipedia.org/wiki/Pyrotherapy
15.Paul H. Patterson Maternal infection and immune involvement in autism. Trends Mol Med. 2011 Jul; 17(7): 389–394. doi: 10.1016/j.molmed.2011.03.001
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制版编辑 | 姜丝鸭
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