「以屎入药」——粪菌移植技术（FMT）
2022/9/21 20:00:00 胃肠病
「以屎入药」，为中医特色之一。历代本草及医家多有记载，如人中黄(经人粪浸制的甘草粉)、望月砂(野兔屎)、五灵脂(鼯鼠屎)、白丁香(麻雀屎)、左盘龙(白鸽屎)、夜明砂(蚕沙)等；《本草纲目》中的人粪药方，则多达20余种。
南京医科大学第二附属医院肠病中心主任，推动中华粪菌库的「国内粪菌移植第一人」张发明，曾撰文论述「尽管那时世人还不知道细菌，但已经运用新鲜和发酵的粪水等含有大量活菌的物质来治病。中国传统医学中，此类应用并非罕见」。
而近年来兴起的粪菌移植技术(以下简称FMT)，肯定不同于古人的“粗暴”疗法，尽管充满争议，但在某些难治性疾病治疗上，却取得了令人匪夷所思的疗效。
今天咱们就简单了解一下。
肠道菌群紊乱和粪菌移植
人的肠道微生态系统极其复杂，一个健康人的肠道内约超过1000种细菌，总数达到100万亿左右。肠道菌群参与维持肠道的正常生理功能和机体免疫功能。
经过漫长的进化，它们与人类达到美妙的共生共存，和平共处状态，它们叫“肠道菌群”。
肠道菌群就像移民一样，与人体有着难舍难分的关系，它们甚至被当成人体的一个“器官”，并不仅仅是人体养着的一群寄生者而已。
在某些异常情况(比如免疫异常，大量抗生素使用，肿瘤等等)下，机体内外环境发生变化，体内平衡就会遭到严重破坏，致病菌将乘机繁殖，引起菌群失调。
肠道菌群的混乱失调会引起或加重某些疾病，这些疾病叫做“肠道菌群紊乱相关性疾病”。
粪菌植入
研究发现，肠道菌群紊乱与多种肠道和肠道外疾病相关, 如外科术后感染、抗生素相关性腹泻、炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征、代谢综征、免疫系统疾病、过敏等。
此时，采集健康者的粪便，将稀释过滤后得到的健康菌群注入患者肠道内，让健康菌重新“掌控局势”，在患者肠道内“安营扎寨”，可让被破坏的内平衡逐渐恢复。
这就是“粪菌移植”的基本理论依据。
粪菌移植的发展史
粪菌移植(Fecal microbiota transplantation, FMT)的原型始于中国古代，《肘后备急方》、《本草纲目》等著名医书都有记载。
1958年, 美国Eiseman医生及其同事用健康人的粪便灌肠成功治疗了4例严重的伪膜性肠炎患者，开启了西方现代医学利用人粪治病的新篇章。
1978年，难辨梭状芽孢杆菌感染被发现是伪膜性肠炎的主要病因，粪菌移植治疗难治性难辨梭状芽孢杆菌感染的价值才逐渐得到重视。
近年，美国疾控中心的数据显示，美国每年约有14000人死于难辨梭状芽孢杆菌感染。
粪菌移植的应用，为更多患者带来生的机会。
因此，粪菌移植入选2013年美国《时代》杂志 “世界十大医学突破”、美国克利夫兰医学中心“影响2014年的十大医学创新”。2013年，粪菌移植被列入美国医学指南用于难辨梭状芽孢杆菌感染的治疗，从此不再是拿不上台的偏方。
我国率先开展此项研究的是南京医科大学第二附属医院肠病中心主任，推动中华粪菌库的「国内粪菌移植第一人」张发明教授。
粪菌移植，并非“吃屎”
粪菌移植是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠内外疾病的治疗。
传统医学用屎药治疗大量疾病是真的，但是，治的都与肠道菌群紊乱相关性疾病无关。
用药途径主要是口服与外敷，与粪菌移植也无关。
因为，口服的粪汁再新鲜，所含细菌经过胃酸绝大多数会被杀死，劫后余生的进入肠道无法担负起重建肠道菌群微生态的重任，谈何移植？
1、首先，捐献者要求非常苛刻和严谨
供体选择应注意其近3个月内未曾使用过抗生素；
从未使用过免 疫抑制剂或化疗药物；
既往和现在都没有肝炎、结核或其他传染 性疾病；
不过度肥胖；
不患有IBD、IBS、慢性腹泻或便秘；
不 患有胃道肿瘤或息肉；
未使用过毒品类或精麻药物；
无不正当的 性生活；
近期无疫区旅行史等。
2、第二，粪便经过稀释、混匀、过滤、提纯等手段进行处理；
3、第三，FMT给药方式包括上消化道途径和下消化道途径。
上消化道途径包括上鼻胃管、鼻空肠营养管、内镜和胶囊。
下消化道途径主要包括保留灌肠、下消化道内镜，其中下消化道内镜又包括结肠镜和乙状结肠镜等途径。
口服胶囊虽然方便，但受制于目前技术。
粪菌移植是重建肠道菌群的核心手段。尽管其疗效突出、安全性高，但尚待规范，是否进行粪菌移植，需要患者和医生共同决定。尽管捐赠者已经通过已知致病菌筛查和健康状态评估，仍然存在传染疾病等风险。
粪菌移植有望用于治疗哪些疾病？
1. 炎症性肠病(IBD)
炎症性肠病包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。
J Crohns Colitis发表的一篇综述显示，粪便菌群移植(FMT)对一些炎症性肠病患者可能有效，特别是溃疡性结肠炎患者。
FMT在艰难梭菌感染中的治疗非常有效，同时也被认为在肠道菌群失衡的其他疾病，如炎症性肠病(IBD)中具有潜在作用。
Castano Rodriguez博士的团队总结现有的文献并评估了FMT在UC、CD、慢性肠炎中的作用。在对24项队列研究的汇总分析中，UC患者中有33%达到临床缓解，52%获得了临床应答。对四项随机对照试验的荟萃分析表明，FMT使临床缓解率显著增加2.89倍。UC患者中的临床应答率也明显增加2.48倍。在11项研究的基础上，52%的CD患者达到临床缓解，63%达到临床应答。
2. 艰难梭菌感染(CDI)
难辨梭状芽孢杆菌感染性肠炎是胃肠疾病第九大死因。其死亡率超过了消化道出血、慢性丙型病毒性肝炎、急性胰腺炎、消化道憩室性疾病以及胆囊炎。从 2002 年至 2009 年，难辨梭状芽孢杆菌感染的发生率增长了 230%。因其发病率上升、感染的难治性以及易多次复发，目前难辨梭状芽孢杆菌感染性肠炎已经成为一个普遍的临床问题。
常规治疗方法通常无法取得很好的疗效，关于粪菌移植的几项研究均取得了很高的治愈率。
在一项研究中，74% 的患者腹泻在 3 天内得到了控制，治疗 5 天后，82% 患者的腹泻症状得到了解决，17% 患者的症状得到了改善。初始治愈率为 91%。经粪菌移植治疗后，只有 7 名患者未对治疗产生应答。
3. 肥胖
粪菌移植对于肥胖的治疗则集中在目前获得的较乐观的动物研究和对于不同胖瘦人群菌群的观察。这一领域的前景将依赖于粪菌移植用于将来肥胖、代谢综合征、糖尿病的随机对照试验研究结果。
目前有研究表明；在肥胖、糖尿病病人肠道菌群的分析中发现,肠道菌群组成的改变在系统性慢性炎症的发生、发展中可能起着重要作用，FMT能显著改善实验者的体重指数；但肥胖与肠道菌落的因果关系尚存在争议。
4. 肠易激综合症(IBS)
粪菌移植在肠易激综合征(IBS)领域的应用主要基于肠菌紊乱与内脏敏感性、黏膜屏障、胃肠动力和脑肠轴密切相关。研究已经证实肠菌移植对于 IBS 患者症状缓解有益，但是也有待于精心设计的大规模随机对照研究的证据支持。
5.抑郁症
东南大学医学院姚红红课题组实验发现：机体肠道菌群的变化，与严重抑郁障碍有关联。其重要表现之一，为炎症基因 NLRP3 的活跃。
若将 NLRP3 基因敲除的鼠粪便，通过灌肠移植入模型鼠，「更新」其肠道菌群，抑郁病状即明显改善。
使用粪菌移植而非直接补充提纯菌种，是因为肠道菌群的组成比较复杂，它们对生存环境极其挑剔，分离起来相当困难。
而且，针对特定的目的，具体哪些菌种起作用，目前的研究尚不清楚。
此外，粪菌移植在代谢综合征、2 型糖尿病、脂肪肝、肝性脑部、多重耐药菌清除、儿童过敏等领域也有应用价值。
粪菌移植安全吗？
任何事物都具有两面性，粪菌移植同样如此。
在对其治疗作用抱有美好幻想的同时，不能忽视其对受体所产生的副作用。
2016年Plos One发表了“粪便菌群移植不良事件”的一项系统评述。研究从1562篇粪菌移植文献中纳入了符合标准的50篇，统计结果显示粪菌移植的不良反应有78种，发生率为28.5%，最常见的不良反应是腹部不适。严重不良反应是发生率为9.2%，死亡率为3.5%。
另外值得注意的是：上消化道移植的不良反应发生率高于下消化道。而其他风险也被人们重视。
1. 粪菌移植短期安全性较好，轻度不良反应包括腹部不适、腹胀、腹泻、便秘、呕吐、短期热。
2. 严重不良反应包括内镜操作引起的穿孔和出血，以及肠道病原体的传播。
3. 长期安全性主要集中在移植带来的可能的病原体感染和与菌群改变可能引起的相关疾病，更大的担忧则是一些基于肠菌构成的慢性疾病的发生，包括肥胖、糖尿病、动脉硬化、炎症性肠病、结肠癌、非酒精性脂肪肝、肠易激综合症、哮喘、孤独症等。
4. 另有一项研究担忧：移植过程中供体肠道内的病毒也可能传播到受体体内；病毒传播的临床意义还不清楚；需要更多的研究来进行安全有效地粪菌移植。
5. 另有报道称溃疡性结肠炎患者在接受粪菌移植后出现新发显微镜下结肠炎；粪菌移植后出现周围神经病变、接触性皮炎等。
粪菌移植升阶治疗策略的定义及步骤
所谓“粪菌移植升阶治疗策略”，简单来说就是以短期内单次或连续多次粪菌移植为基础，进一步结合其他治疗手段，如激素，生物制剂等治疗，帮助患者控制肠道症状，并脱离激素依赖状态。
整个治疗方案分三步：
1：第一次粪菌移植，治疗后观察3-7天，评估患者的临床反应；若改善不明显则进入第二步；
2：第二次粪菌移植治疗，继续观察3-7天，评估其临床疗效；若患者仍无法从第二次粪菌移植获益，则进入第三步；
3：短程激素治疗(2-4周后开始减量)，继续观察其疗效，若治疗效果明显，则进入随访观察加维持治疗阶段，若治疗效果不佳，则转换其他治疗，如继续使用激素治疗或转换为生物制剂治疗。
对于1~3的治疗过程中所有治疗效果不佳患者，均可选择直接进行转换治疗(激素、生物制剂等)。
粪菌的制备和植入
1、粪菌的制备应在粪菌分离实验室进行。
要有特殊的GMP级净化实验室(上图)，该实验室内设有风淋系统、取样间、制备间和粪菌库等，可完成从粪便采集到分离纯化、治疗，且工作人员在整个过程“看不见、闻不到、摸不着”系统内部的物质。
粪便的捐赠者需经除菌后才可进入实验室采样间留便，随后粪便采集捅会通过传递窗被送入高级别净化实验室，实验室人员可通过自动化粪菌分离系统分离细菌和相关流程制备粪菌。
2、植入途径
FMT主要的途径分别为经上消化道途径(内镜，鼻胃管/鼻肠管)、口服胶囊剂、下消化道途径(结肠镜植入近端结肠、灌肠植入远端结肠、直肠管、乙状结肠镜)或多种途径结合。
a.通过内镜将粪菌输入到患者的中消化道；
b.通过造瘘管输入粪菌；
c.灌肠输入粪菌；
d.口服粪菌胶囊。
e.TET：由南京医大张发明团队发明的TET技术：直接覆盖全结肠，从肛门拉出来，固定在臀部，这样可以保留在全结肠里重复利用，这就是新技术----经内镜结肠植管(TET)。如下图：
总结
过去几年使用FMT治疗IBD的研究越来越多，为这种新型治疗方案提供了很多振奋人心的证据，也展示了研发新型微生物治疗IBD的潜力。
展望未来，这些积极的试验和尝试，将逐渐为微生物治疗领域的许多开放性问题提供答案，最终可以帮助我们了解FMT在IBD治疗模式中的价值和位置。
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作者：郭建华 副主任医师 、博士 图片：头条号VIP免费图库编辑：老杜联络：laodu-shazi
源网页 http://weixin.100md.com
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