热敏通道与辛味中药的解表原理
2021/9/12 9:21:29 石榴号
作者：杨桢，汪文来，刘珍洪，高蔚，杨阳，安致君，赵红霞，Michael Xi Zhu
导读：该文首发于2016年10月《中国中医基础医学杂志》第22卷第10期。本文从现代分子生物学的角度重新认识了表证(风寒、风热)和解表法(辛温、辛凉)，对临床的诊疗有一定的指导意义。今日推送，以飨读者。
表证是波及范围最广的一种病证，从《伤寒论》伊始，古人就开创了使用汗法系统性治疗表证的先河。
一直到明代，汗吐下三法在中医治疗中都占有举足轻重的地位，而汗法的运用更是首屈一指。
随着医学知识的积累，对汗法的认识不断深入。如汗法不一定都能导致出汗，故已逐渐使用解表法取代汗法的称谓。
关于表证的定义、分类、辛温解表、辛凉解表的理论与实践，都还存在大量疑问和争论。
本文将大致回顾这些争议的焦点与核心，再从现代分子生物学角度对辛味中药的认知作一结合性探讨，期待在某些方面达成共识，以促进该领域中医理论与临床的发展。
1. 表证、解表法及其争议
辛温解表法被张仲景列为六经病治法之冠，后世列为八法之首，实在于它能因势利导、透邪外出，控制、治愈疾病于萌芽阶段，以达到阻断病邪深入、防病截变、早期治愈的目的，此即“善治者，治皮毛”之意[1]。
自明清之际温病学兴起以来，表证分为“风寒表证”与“风热表证”，治法亦变成“辛温解表”和“辛凉解表”。
这2种证型的病机不同、用药迥异，风寒宜辛温解表，风热宜辛凉解表[2]。此后多方面争议开始出现。
辨证施治的规则看似简单，但在临床运用中却存在诸多疑点与盲点，在表证辨识不清的同时，加上各种原因导致的“多温少寒”，甚至“有温无寒”观念的影响，医者更多地倾向于使用“辛凉解表药”，反将辛温发散之药视若虎狼，认为误用凉药比误用热药更加安全[2]。
首先，争议体现在表证的含义、主要症状、分型、病因病机方面[3]。
温病从伤寒中分离出来，但其分，水岭并不清晰[4]，初期似乎不是表证[5]。
风寒表证、风热表证的分类，辛凉解表剂的理论表述和实践都存在一定的矛盾之处[6]。
尽管定义恶寒、发热为表证的主要表现，但是它们并不是同时或必然会发生的[7-10]。
更有人否定表证的客观性，认为恶寒发热是自觉症状[11]。也有学者认为表证的病位定位，模糊不清，同中有异[12]。
学者致力于从理论和现代实验手段探讨表证相关的概念，并试图将其标准化[13-16]。
其次，争议出现在治法和临床实践上。
有学者坚持认为温病初期应该使用辛温解表[17]，辛温解表法用于伤寒高温[18]，也用于温病高热[19]，并认为近代以来这种用法已经少了。
辛凉解表带来的质疑不断，认为这种理论对临床实践不利[20]，辛凉解表不是真正意义上的解表法[21]，其使用不能与辛温解表并列而论[22]。
在治法上，正本清源，将寒温之说搁置，坚持“辛以解表”，“辛散解表”，返回古义，用药以辛开之品为主[3，23]。
所谓正本清源是回到《内经》所言:“其在皮者，汗而发之”，“发表不远热，攻里不远寒”，“发不远热，无犯温凉”。
最后，对辛味中药的现代研究推动了争论的走向[24-26]，对辛味中药功效的认识有助于正本清源。
有研究认为，辛味中药中的挥发油是发挥解表作用的关键[27-28]，还有人在研究TRPV1通道与辛味中药的关系[29]。
2. 热敏通道与体温调节
热敏通道的发现和对其进行的深入研究，改变了传统体温调节的一些观点[30]。
许多热敏通道的激动剂是辛味的，如生姜、大蒜、葱、白芷、羌活、藿，香、薄荷、辣椒、桂枝等[31-32]，这些辛味中药有解表功效，发挥散寒解热作用。
但它们究竟如何在细胞和分子层面发挥作用，这层神秘面纱正在逐步被揭开。
1
温度调节
人体温度分为2个部分，核心温度(含中枢神经和胸腹内脏)和体表温度(其他部分包括皮肤)，核心温度相对稳定。
目前关于体温调节的共识是，体温调节由一个多传感器、多效应器的系统完成[30-33]。
体温调节系统发挥整体功效，由相互独立的多个效应器环相互协调完成，它没有单一的控制开关和单一的调定点。
每一个热效应器环都是由1个惟一的传入神经通路和受其支配的感受器构成[34]。
该环有2个反馈机制，一个是从所在部位到主变量-核心体温(core Tb)的反馈，另一个是辅变量-皮肤温度(skin temperature，Tsk)的反馈。
辅变量有一个控制范围，它感受环境温度在预期范围内的变化，从而维持核心温度稳定。
出于同样的原因，每个热效应器对特定体表温度和核心温度的组合敏感，因此它们针对不同的体温进行不同水平的调整[35]。
因为每个热效应器的活化都会影响核心体温，不同热效应器之间的协调就显得非常重要。
实际上，通过总控变量可以充分解释这个过程，如为响应体温变化而协调性地募集热效应器。
这个概念与以前的体温调节概念不一样，它不是在一个整体的系统内，有神经对体温进行综合计算，再与体温调定点进行比对，最终实现体温控制。
2
TRPV1的散热作用
当热敏神经上热效应器的某个结构活化时，所在组织温度(不管皮肤温度还是核心温度)能够改变该神经的活性，接着使得热效应器与整个通路的神经元紧密连接。
热敏神经并不将感知的温度转化为电信号传递给中枢控制网络[36]。
相反，当所在组织温度达到这个结构的阈值时，它会产生一个信号，通过神经通路传递给传感器进而发生响应。
该结构强调热敏神经元上热效应器结构的重要性。它是第一关，决定热效应器是否响应和启动。而这个热效应器结构可能就是热敏通道[33]。
由于TRPV3、TRPV4、TRPM8在正常体温内感受，对体温调节发挥主要作用的是TRPV1和TRPA1。
尽管热敏通道非常多，但是在维持体温稳定方面，TRPV1发挥主导作用[37]。
以具有代表性的热敏通道TRPV1为例，大量实验研究表明，有两群表达TRPV1的细胞与控制自主热效应器的传出神经有关。
一个是支配腹腔内脏的初级感觉(多形态)谷氨酸能背根神经节(也可能包括结状)神经，一个是位于MnPO上的高级(可能是第四级)感觉谷氨酸能神经元。
如果假设二群细胞的行为可以解释各种TRPV1激动剂和拮抗剂的温度调节行为。
大量实验证明，TRPV1的激动剂可以引起迅速降温，而其部分拮抗剂可以引起高热。
TRPV1的激动剂和拮抗剂都能作用于这2个表达TRPV1的细胞群。
激动剂效应主要是由MnPO神经介导，而拮抗剂效应主要是由背根神经元介导。
现在众多TRPV1激动剂和拮抗剂对体温的影响可以概括为:
(1) TRPV1激动剂全身给药可以引起迅速的体温下降；
(2) 以脱敏剂量全身给药可以引起几天的核心体温上升；
(3) 全身给药后可以引起动物慢性不耐热；
(4) 激动剂大剂量动物全身给药后可以引起慢性不耐寒，并降低中枢的热敏感性；
(5) 拮抗剂全身给药可以诱发短期高热[33-38]。
退热是通过全身的毛细血管舒张，以及出汗来实现的。
3
TRPV1的散寒作用
发热和产热在某些生理病理下是必需的。
恶寒是一种警戒，达到一定阈值会产生寒战，而寒战的本质是激热作用和诱导发热[39]。
激热作用产生的热量有助于发热，体温升高有助于降低病原体存活并刺激免疫细胞的反应。
产热主要依赖3种组织，即褐色脂肪组织(BAT，特别是肩胛骨之间的)、心脏和骨骼肌。
骨骼肌快速、重复地颤抖和收缩，伴随心率加快[40]。相对于线粒体ATP释放热量的低效，寒战是一种高效的产热方式，这种将化学能转化为动能做功产热的效率达到68%[41]。
寒战产热的热能来自于糖酵解，而糖酵解的速率依赖于肌肉激活颤抖的频率[42]。
许多降温法会诱发寒战进而产热，使得降温无效，而辛味中药的降温效果很好。
这是因为辛味中药对寒战有特殊作用，一是辛味中药可以在发热之前消除寒战，直接对抗环境寒冷或感染引发的寒战，使得发热的能量不足。
二是发热时采用TRPV1激动剂降温，会生理性地引发后续的产热反应，以对抗体温的下降。这个过程可以持续数天，非常温和，是一种生理补偿性反馈。
如果这个过程过于迅速将会使其退热作用削弱。而TRPV1激动剂又可以抑制降温过程中迅速出现的寒战[43]，使得降温稳定性好，且降温后身体会产生令人愉快的温和感。
4
凉冷通道TRPM8和TRPA1的温热作用
凉通道TRPM8的激动剂薄荷醇可以引起体温轻度升高，冷通道TRPA1的激动剂桂皮醛也能引起更明显的温热感，而人工合成的icilin同时可以激活这2个通道，有更强的增热效应[44]。
以上说明一个事实，热通道TRPV1的激动剂产生温热感，反馈性导致体温下降，而后有一个缓慢的代偿性升温。而寒通道的激动剂产生寒凉感，反馈性导致体温上升。
这种感觉在中医对肉桂(含桂皮醛)的功效体验中发挥得淋漓尽致，就是肉桂引火归元的既清热又温热效应[45]。
由此可见，辛味中药对外感引发的恶寒、发热在分子水平有清晰的药理效应。
辛味中药的辛温与辛凉之分，是对中药个性的细致区别，实验也证明这些差异[46]。
但这种感觉常常是一种综合体验，而且每种产生相似效应的激动剂似乎都有不一样的上下游路径，使得相应认知变得非常复杂。
辛温与辛凉中药是否完全对应外感的寒证和热证，在实验层面上现有证据并不强，相反搁置寒温之分也许更加有效。
至于由辛味中药为主组成的解表剂，其复杂性可能复杂得多。
此外，辛味中药还可通过相似途径发挥优秀的止痛[47]、止咳[48]作用。这些研究或许可以帮助我们厘清有关争议和认识。
3 对表证和解表法的再认识
现代中医学对于表证的症状总结是发热、恶寒、舌苔薄、脉浮，其病因为外感六淫之邪。
现在我们认识到大多发热源是病毒感染，但有时也可以是严重的细菌感染，如脑膜炎、败血症、骨髓炎、尿路感染、肺炎和肠炎等[49]。对儿童来说寒战高热更加可能是严重的细菌感染[50]，这些感染因素符合外感病的病因。
实验数据表明，某些感染如脓毒症患者的体温升高，可能减缓微生物的生长和增强宿主的免疫应答，但发热高耗能可能会加剧危及生命的情况[51-52]。
人体核心体温通常是通过严格有效的体温调节系统调节维持的，体温调节控制有时因大病受损，但通常保持不变。
防热的主要自主调节是出汗和积极的前毛细血管扩张，而对寒冷的主要自主防御是动静脉分流样的血管收缩和寒战[39]，可见恶寒和寒战是为了警戒和产热。
感染性疾病可以产生发热、恶寒、咳嗽、头身疼痛、疲劳等症状。这些症状也许不会一起出现，这一时期是表证。脉浮应该反映的是产热时强劲有力且略快的心脏搏动。
在啮齿动物，证明肩胛骨之间的BAT棕色脂肪组织是主要产热来源，人类的也是重要热源来源，此处是太阳经的分布范围。至于病在太阳，颈项部的发热有利于解表。
辛味中药能发挥散热、散寒、止咳、止痛的作用，解除表证带来的主要不适。
表证的寒热之分给理论和实践都带来了困惑与争论，以《伤寒论》本义，表证是不分寒热的[53]。回归古义，辛温解表法应该早期使用，是有决定性意义[54]，现代研究更加支持这个观点。
从现代研究我们还可以看出，辛味中药有非常复杂的药理作用。对于轻证外感可以一汗而解，对于以持续顽固发热为特征的疾病，其后续产热现象可能会适得其反。这可能是温病学派的慧眼。
温病学派还注意到一个问题，并且成功解决了以咽喉疼痛为主的外感用药问题。
由于TRPV1激动剂的致敏效应，咽痛外感使用生姜之类的热通道强激动剂，会使得咽痛加剧，病情加重。
避免口感过于辛辣的药物，而使用少量凉通道的激动剂薄荷就解决了这个问题，这是桑菊饮、银翘散的贡献。这大概也是辛温辛凉解表法异源之肇始。
外感疾病对人体的破坏程度依赖其本身不同的侵袭特点、毒力毒量、机体状况等因素。
六经均有表证，表证可传于六经[55]，表证的转归差异巨大[56]，解表法也是多样化的。
我们可能无法在外感初期的时候判定疾病的结局，现代应该根据更新的手段，根据疾病的特点和进展来调整立法与用药，帮助我们更加准确恰当地使用解表法。
4 总结
表证是外感病邪引发的一类初期综合表现，以恶寒、发热、脉浮为主，常常伴随疼痛、咳嗽或腹泻。
恶寒寒战是对外邪初期的抵抗，其本质是诱导产热，它能诱发骨骼肌的颤抖为发热做动员；体温升高不利于病邪生存，而有利于人体正气的增强；但是高热会危及生命，必须处理[34，57]。
辛味中药而且主要是TRPV1激动剂，如生姜、干姜、葱白等，在早期使用可以成功抑制寒战，阻止发热；在发热期使用可以迅速使得腠理开泄，汗出热退，且不易反弹。
此外，热敏通道的激动剂也有优秀的止痛、止咳作用，对外感证有全面的疗效。
辛散解表是辛味中药最主要的功效。解表的主要中药如生姜、葱白、薄荷、白芷、菊花等都是天然的辛香之品，也都是热敏通道激动剂。
辛能开能散能行，辛入肺，能宣肺达表。根据《内经》“其在皮者，汗而发之”的原则，由外因所致的表证，治疗以祛邪为务，用药以辛开之品为主。
历代医家对辛散解表法的认识，是促使腠理开泄以使邪有外达之机，所谓汗出而解。
热敏通道在药理上均有二重性，即敏化与脱敏、促炎与消炎。在感觉与药理效果上的矛盾性为感热生寒、感寒生热。
辛味中药在解表时应该首先运用其辛散原理。
寒温感是一种综合感觉，其复杂的药理有待进一步的研究。
从目前的证据来看，辛温辛凉对部分症状是重要的，如以咽喉疼痛为主的外感，该以TRPM8的激动剂薄荷辛凉止痛为主，而其他激动剂几乎在早期都有敏化促进疼痛、加重病情的作用，应予避免，这是银翘散以咽喉疼痛作为辨证要点的原因。
重视辛温发表坏病的出现[58]，重视表证的传变，从太阳传少阳甚至直中厥阴的例子比比皆是，但已超出了解表法范畴。
TRPV1激动剂的消炎作用并非杀菌，而是阻止其产物的病理信号传递，这决定了解表法的局限性。
解表法的使用时间极其有限，其治标之特点也极其显著。对于复杂多样的感染，指望解表法发挥全部作用是不切实际的。
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