强迫障碍:哪些药物具有循证学证据?
2015/5/5 心领神荟

     强迫障碍(obsessive-compulsive disorder)终身患病率0.8%~3.0%,平均发病年龄19~29岁。尽管病理生理机制至今未明,但近三十年通过神经生物学、神经解剖学、影像学、遗传学及精神药理学等多维度的研究,我们仍然有所收获。如大脑皮质-纹状体-丘脑-皮质(cortico-striatal-thalamic-comical,CSTC)环路功能异常被认为是强迫障碍的核心病理基础,围绕该环路的5-HT能、DA能及谷氨酸能系统失衡则成为抗强迫治疗药物的主要靶标。我们将综合药理学机制、近年高质量的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)、Meta分析及强迫障碍的国际权威指南,从循证医学角度探讨强迫障碍的药物治疗,为临床医生的治疗决策提供参考。

     一、5-HT能神经元功能异常

     5-HT能神经元主要集中在脑干缝际核,向包括额叶和扣带回在内的前脑结构以及杏仁核、尾状核和壳核发出广泛的纤维投射,对运动行为具有普遍的抑制作用。若5-HT功能下降,导致上述脑区神经元活动脱抑制增强,则易化强迫性和反复性行为。神经功能影像学研究显示,强迫障碍患者的眶额皮质、前扣带回、尾状核头部、壳核、丘脑等部位存在过度激活,与5-HT功能不足的理论相吻合。

     以上病理机制使SSRIs毫无争议地成为强迫障碍治疗的首选用药。不仅Meta分析肯定了SSRIs对强迫障碍的疗效,国际权威指南均推荐该类药物为治疗强迫障碍的一线用药,尤其是帕罗西汀、舍曲林、氟西汀和氟伏沙明具有1级证据,这4种药物同时也被美国食品和药品监督管理局和中国食品和药品监督管理局批准用于强迫障碍的治疗。目前,有限的小规模RCTs及开放标签研究初步证实西酞普兰(2级证据)和艾司西酞普兰(4级证据)对部分强迫障碍患者可能有效。另一方面,高剂量SSRIs与中低剂量相比,能更好地改善强迫症状,这意味着临床医生应在允许的范围内将SSRIs加至最高治疗剂量,但同时需警惕不良反应。SSRIs治疗后除了临床症状改善,右腹侧额叶皮质的连接度亦有不同程度恢复,后者被认为是体现SSRIs疗效的颇具价值的生物学标记。

     氯丙咪嗪作为三环类抗抑郁剂用于治疗强迫障碍已被证实具有肯定疗效(1级证据),该适应证获得美国食品和药品监督管理局和中国食品和药品监督管理局批准。但鉴于易导致惊厥、心脏毒性和过量致死等安全性方面的问题,通常氯丙咪嗪是经过至少一种SSRIs药物治疗失败后才考虑使用的二线用药。另外,氯丙咪嗪与SSRIs“联合”用于难治性强迫障碍得到RCTs和专家肯定。54例对氟西汀单药治疗无效的强迫障碍患者被随机双盲分配至氟西汀+喹硫平组(剂量分别≤40 mg/d和≤200 mg/d)、氟西汀+氯丙咪嗪组(剂量分别为≤40 mg/d和≤75mg/d)、氟西汀+安慰剂组(剂量≤80 mg/d),随访12周,74%的患者完成研究。结果显示,高剂量氟西汀组和氯丙咪嗪联合治疗组的Y-BOCS减分明显优于喹硫平联合治疗组(P<0.001),且试验中未出现严重不良事件。

     尽管少量研究提示文拉法辛(2级证据)、度洛西汀(仅有个案报告)和米氮平(2级证据)能够使部分强迫障碍患者得到缓解,但因缺乏高质量的临床研究证据,暂应作为二线或三线用药。

     二、DA能神经元功能异常

     尽管SSRIs为临床医生治疗强迫障碍提供了好的选择,但仍然不得不面对40%~60%患者治疗反应欠佳的事实。对于这部分患者,我们需要强化治疗方案。研究提示,强迫障碍患者存在DA功能亢进,DA激动剂不仅能够导致动物的刻板行为,而且恶化强迫障碍患者的强迫症状和抽动症状。因此,抗精神病药作为DA受体拮抗剂有理由成为难治性强迫障碍的增效剂。

     第1代抗精神病药如氟哌啶醇作为SSRIs的增效剂(2级证据)一度被认为具有应用前景,但它与SSRIs联合使用时,由于过度削弱DA功能,导致该药的锥体外系不良反应被放大,耐受性差,而且Dold等的Meta分析结果也显示氟哌啶醇对强迫障碍的疗效不确切。

     第2代抗精神病药因其耐受性较好,近年来作为难治性强迫障碍的增效药物逐步得到研究。目前,SSRIs联合低剂量利培酮(1级证据)的强化方案得到了最为有力的数据支持。Komossa等在其荟萃分析中纳入了11项RCTs,包含396例受试者,评价抗抑郁药(大部分为SSRIs)联合利培酮、奥氮平或喹硫平治疗强迫障碍患者的疗效,主要评价指标为Y-BOCS评分减分率≥25%,或临床总体印象-改善量表(Clinical Global Impression—Improvement,CGI-I)至少达到好转(2分)。结果显示,仅有利培酮在主要疗效结局上优于安慰剂,喹硫平只能略微改善焦虑抑郁症状,服用奥氮平则无明显获益,这与Dold等的Meta分析结果类似。

     阿立哌唑作为强化治疗手段至今尚未取得一致结果。Muscatello等对40例难治性强迫障碍患者进行了一项为期16周的随机双盲安慰剂对照试验,阿立哌唑组(15mg/d)Y-BOCS评分平均减少近7分,安慰剂组则几乎没有变化。阿立哌唑组有16例完成整项试验,其中11例Y-BOCS减分率≥25%,4例Y-BOCS减分率≥35%。Selvi等将SSRIs治疗12周无效的强迫障碍患者随机双盲分配至SSRIs联合阿立哌唑组(15 mg/d,n=21),以及SSRIs联合利培酮组(3 mg/d,n=20),2组有效率(Y-BOCS减分率≥35%)分别为50%和72%,提示利培酮的抗强迫效应可能略胜一筹。

     齐拉西酮一方面能够激活5-HT1A受体,拮抗多巴胺D2受体,以及抑制突触对5-HT的再摄取,具有抗强迫的药理基础,但另一方面,因其对5-HT2A受体的拮抗,似乎又存在致强迫的可能性。令人遗憾的是,至今尚无RCTs验证齐拉西酮在强迫障碍中的疗效。

     三、谷氨酸功能异常

     尽管在换用几种抗抑郁药,或是联用抗精神病药之后,仍有一部分患者强迫症状改善欠佳,这使得5-HT和DA失衡学说受到极大挑战。近年来,谷氨酸功能亢进学说在强迫障碍的发病机制中逐步得到重视。谷氨酸是CSTC环路中重要的兴奋性神经递质,已有脑功能影像学研究显示,CSTC环路中与强迫障碍密切相关的脑区如纹状体、丘脑前部、前扣带回和眶额皮质部位谷氨酸代谢活跃。并且活跃程度与强迫症状的严重程度密切相关。另外,强迫障碍患者脑脊液谷氨酸浓度明显高于健康对照也证明该群体确实存在脑内谷氨酸功能紊乱。

     利鲁唑作为一种谷氨酸拮抗剂,主要用来治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症,因其能够减少突触前谷氨酸释放,并促进神经胶质细胞对突触外的谷氨酸再摄取来降低谷氨酸浓度,被学者尝试用于难治性强迫障碍的增效治疗(3级证据)。2项单臂开放标签试验分别纳入13例难治性强迫障碍患者,加用利鲁唑100 mg/d治疗,有效率(Y-BOCS减分率≥35%)可达46%和54%。但最近一项为期12周的双盲安慰剂RCTs结果却显示,联合使用利鲁唑100 mg/d治疗儿童青少年难治性强迫障碍的疗效与安慰剂相比差异无统计学意义。

     美金刚作为非竞争性NMDA受体拮抗剂抑制谷氨酸传导,对治疗强迫障碍也有一定效果。Haghighi等针对40例强迫障碍住院患者进行的一项为期12周的双盲安慰剂RCTs显示,SSRIs或氯丙咪嗪联合美金刚有助于强迫症状的缓解。Ghaleiha等将42例中重度强迫障碍患者随机分配至氟伏沙明联合美金刚(20 mg/d)和氟伏沙明联合安慰剂组,双盲观察8周,美金刚组有89%患者达到临床缓解,远高于安慰剂组的32%。

     一项采用交叉设计的双盲安慰剂RCTs显示,单剂量静脉注射氯胺酮(0.5 mg/kg,单药治疗)治疗强迫障碍能快速起效,且疗效至少维持1周,具有一定应用前景。

     四、其他潜在具有抗强迫效应的药物

     少量临床研究显示,5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和格拉司琼、丁螺环酮、拉莫三嗪、丙戊酸钠、托吡酯、加巴喷丁、曲马多和圣约翰草的辅助治疗或许有助于治疗强迫障碍,但因均为小规模随机双盲对照甚至是开放性试验,且研究结果不尽一致,证据欠充分,仅作为临床参考。

     五、药物治疗方案的优劣

     头对头RCTs及Meta分析结果显示,所有SSRIs治疗强迫障碍的疗效差异并无统计学意义;氯丙咪嗪疗效略优于SSRIs,但耐受性方面明显处于弱势。

     Van Ameringen等在9个国际强迫障碍治疗中心进行了一项横断面研究,结果显示无论是单药治疗还是采用何种增效治疗策略,患者的症状严重程度的差异并无统计学意义,同时药物联合治疗组的功能缺损更严重。尽管横断面设计有其自身缺陷,但此项基于临床实践的调查仍可在一定程度上反映对于病程长、症状重、尝试过多种治疗的强迫障碍患者,SSRIs之后的增效治疗可能获益有限。

     六、个体化药物治疗

     强迫障碍个体化药物治疗研究尚处于起步阶段,而遗传药理学是该领域内的研究重点。5-HT能系统的5-HT转运体和5-HT2A受体基因、谷氨酸转运体基因、脑源性神经营养因子以及细胞色素P4(cytochrome P,CYP)2D6基因多态性被认为与SSRIs和氯丙咪嗪的疗效相关,但这并不足以指导治疗,故将不同药物进一步细化,并对基因功能以及基因-基因、基因-环境交互作用等进行深入研究方能为我们的药物选择提供线索。

     强迫障碍症状异质性强,有学者提出应划分亚型进行研究和治疗。如伴有囤积症状或抽动障碍的强迫障碍患者应优先考虑SSRIs联合抗精神病药(氟哌啶醇或利培酮);强迫清洗或许能从昂丹司琼的增效治疗中获益;起病早、有家族史、自知力差、强迫性性行为等均是治疗结局不佳的预测因子,尚需探索针对该类患者的最佳药物治疗方案。

     另外,药物潜在的相互作用也应受到重视。氟西汀和帕罗西汀抑制CYP2D6,而该酶负责代谢三环类抗抑郁药、抗精神病药以及13受体阻断剂,故与氟西汀和帕罗西汀合并用药时,应适当降低这些药物的剂量,必要时监测血药浓度。氟伏沙明抑制CYP3A4和CYP1A2,CYP3A4则参与阿普唑仑、三唑仑、卡马西平、奎尼丁、红霉素和阿司咪唑等药物的代谢,故使用氟伏沙明的患者应避免合并此类药物。氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明均会增加氯丙眯嗪的血药浓度,可能导致QTc间期延长和癫痫发作,同时增加5-HT综合征的危险性,故仅谨慎用于难治性强迫障碍,并需监测氯丙咪嗪和去甲氯丙咪嗪的血药浓度(如无监测,氯丙咪嗪作为增效治疗不应超过75 mg/d)、脉搏、血压和心电图。

     七、强迫障碍诊疗指南关于药物序贯治疗的推荐

     目前,各国出版的强迫障碍诊疗指南对于药物序贯治疗的指导基本类似,但又略有不同,现将达成共识之处作一概述。

     开始治疗之前需综合掌握患者的病史,包括强迫障碍的严重程度、共患其他疾病、人格特征、既往疗效和不良反应、潜在药物相互作用、治疗依从性、患者治疗偏好、自杀风险及社会心理压力等。一线治疗方案包括舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀其中之一的足量足疗程治疗(12周,其中可耐受最大剂量持续4-6周)。如有部分疗效但又欠充分,可考虑联合第2代抗精神病药(首选利培酮)增效治疗,有效率可达40%一55%。若第一种SSRIs对患者无效,则换用另一种SSRIs或氯丙咪嗪(患者希望使用氯丙咪嗪治疗或既往对氯丙咪嗪治疗反应良好的情况下才考虑使用),有效率近50%;换用艾司西酞普兰(10~20 mg/d)、西酞普兰(20-60 mg/d)、文拉法辛(225~350 mg/d)、米氮平(30—60mg/d)对部分患者可能有效。如上述方案仍无效,可考虑将氯丙咪嗪作为SSRIs的联合用药。最后的选择方案则包括利鲁唑、美金刚、托吡酯、曲马朵等的增效治疗。

     大部分患者需要8~12周才能充分起效,病情缓解之后(症状无临床意义并且社会功能完全恢复至少12周)尚需维持1~2年,一方面预防复发,另一方面以获得进一步疗效。

     八、结语

     尽管在过去30年强迫障碍的药物治疗得到了长足发展,但我们也绝不能忽视心理治疗诸如认知行为疗法(主要包括暴露和反应预防)在强迫障碍治疗中的重要地位。强迫障碍的药物治疗发展至今喜忧参半,虽然临床研究已证实某些增效方案能进一步改善症状,然而不同的强迫障碍亚型是否有其独特的神经生物学机制、如何制定个体化治疗方案、哪些因素又能预测疗效却是悬而未决的问题,这亟待各学科的交叉合作来拨开迷雾。

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     本文引自陈松,杨甫德.强迫障碍药物循证治疗进展[J].中华精神科杂志,2015,48(1):46-49.

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