专家视点：如何选用苯二氮?类药物？
2015/11/16 心领神荟
苯二氮?类药物(benzodiazepines)的临床应用相当广泛。然而，此类药物种类繁多，性质各异，对临床使用造成了阻碍。基于不同苯二氮?的GABA-A受体亲和力及药物动力学特征，著名精神药理学家Sheldon H. Preskorn博士提出了一种简明的2×2模型，可能有助于临床医师选择及更换最适合患者的苯二氮?类药物。以下为内容要点。
药物效应动力学
苯二氮?类药物临床应答的影响因素(Preskorn SH.2007)
所有苯二氮?类药物的作用位点相同，即苯二氮?结合位点。该位点位于氯离子通道，可增强GABA对氯离子通道开放频率的效应，而这一频率反过来决定了细胞溶质中氯离子的浓度。浓度越高，靶细胞被超极化的程度越高，而超极化又可降低神经元的点燃比率，最终引发此类药物的所有药理学效应，包括镇静、唤起水平下降、肌肉松弛等。
苯二氮?类药物之间最大的区别在于与作用位点结合的强度，这也导致不同药物达到期望疗效所需要的剂量有所差异，这一特点与抗抑郁药及抗精神病药有所不同。需要指出的是，GABA受体包括两种主要类型，GABA-A和GABA-B，其中GABA-A又基于通道亚单位的不同而被分为很多亚型，不同的亚型并不影响苯二氮?类药物的效应。
药物代谢动力学
(Preskorn SH. 2015)
药效动力学方面，不同苯二氮?只有强度的差异；而在药物代谢动力学方面，药物之间的差异甚大，尤其是代谢及半衰期。基于与苯二氮?结合位点亲和力的高低(横轴)，以及半衰期是否长于或短于12个小时(纵轴)，常用苯二氮?类药物可被分为2×2=4组，如上图。
四组苯二氮?
2-酮-苯二氮?
地西泮代谢过程(Preskorn SH. 2015)
包括地西泮、氯氮?、氟西泮及很多更老的苯二氮?类药物，地西泮是其中的代表。此类药物效价较低，而半衰期较长，原因在于消除前需经过广泛的生物转化。以地西泮为例，首先在3位羟基化生成替马西泮，再去甲基化生成奥沙西泮，后两者同为已上市的、具有活性的药物，且同属于下文将提到的3-羟-苯二氮?。
2-酮-苯二氮?家族的其他成员同样需经历上述代谢过程，导致其应用于老年人及肝功能受损者时的半衰期较长。此类药物半衰期的延长或缩短与联用药物的CYP酶系效应相关，氧化效应主要发生在肠壁或肝脏，由CYP介导，而共轭反应则可发生于大部分器官，不经由CYP介导。
3-羟-苯二氮?
除替马西泮及奥沙西泮之外，另一常用药物劳拉西泮也属于3-羟-苯二氮?。由于3位上存在羟基团，此类药物的消除无需经过氧化反应，代之以葡糖醛酸结合反应。因此，3-羟-苯二氮?的半衰期不受个体肝功能、年龄或联用药物CYP效应的影响。尽管大部分此类药物的效价较低，劳拉西泮却是例外，是此类药物中效价最高的。奥沙西泮是极性最强的苯二氮?类药物之一，因为该药先后经由羟基化及去甲基化而生成；出于这一特性，奥沙西泮达到最大吸收度所需要的时间也最长，这也导致该药较慢的起效速度及较低的成瘾潜力。另外，苯二氮?在血液中及脑脊液中的浓度相仿。
三唑类苯二氮?
三唑类苯二氮?具有一个附加的环状结构，该结构增强了此类药物的脂溶性，并导致其半衰期较短，即使此类药物也需经过氧化代谢。其快速吸收及高效价的特性使其成为最易被滥用的苯二氮?；而如果个体足够频繁及长期地应用此类药物，其较短的半衰期同样增加了出现停药反应的风险。“足够频繁”指一天使用至少2次，以导致机体产生并维持具有药理学效应的稳态；“足够长期”一般指>2周。需要指出的是，咪达唑仑与三唑类苯二氮?类似，也有一个环状结构，但却是一个稠合咪唑环，而非稠合三唑环。该药同样具有较高的效价及短半衰期，但主要用于镇静操作，而非作为一般的处方药使用。
7-硝基-苯二氮?
氯硝西泮是唯一的一种目前被广泛使用的7-硝基-苯二氮?。该药的位点亲和力接近阿普唑仑，但半衰期却与2-酮-苯二氮?相仿，这一特点决定该药每天给药一次即可实现稳定的血药及脑内浓度。
临床应用
如上所述，在使用2-酮及三唑类苯二氮?时，用药个体的年龄、肝脏疾病及CYP酶介导的药物相互作用必须加以考虑：当患者年龄较大、肝功能受损或同时使用抑制特异CYP同工酶的药物可阻碍苯二氮?的代谢，造成蓄积毒性，如中枢神经系统抑制甚至昏迷；另一方面，若联用CYP诱导剂，则可能降低药物浓度，甚至在患者并不滥用此类药物的情况下造成戒断症状，包括惊厥。
与之形成对比的是，3-羟-苯二氮?则不受上述问题的困扰。因此，此类药物尤其是劳拉西泮常用于治疗存在严重酒精戒断风险，以及肝功能受损、存在肝衰竭可能的住院患者。如果正在接受2-酮-苯二氮?(如地西泮)治疗的患者遭遇肝衰竭，患者可能出现额外的镇静效应，甚至是严重的中枢神经系统抑制，进而由于高氨血症及苯二氮?的蓄积而出现昏迷。这一双重损害将持续存在，直至肝功能恢复到足以清除血氨及2-酮-苯二氮?的程度。
一些酒精脱毒方案推荐使用奥沙西泮而非劳拉西泮，原因在于前者更强的极性可延长口服给药后达到最大吸收度的时间，进而降低滥用潜力。然而，上述特点也导致该药在治疗戒断症状时起效较慢，导致重复给药，最低有效剂量也名存实亡。另外，该药实现脑内最大分布所需要的时间也较长。相比之下，劳拉西泮也可经由静脉或肌肉给药，但起效更快。
苯二氮?类药物的确存在滥用及依赖风险，这一风险在很多年前被媒体所夸大，至今难以翻身；然而，上述风险在临床中的确需加以考虑。医生需要知道，三唑类苯二氮?由于其高亲脂性而拥有更快的吸收及分布速度，进而具有较高的滥用及依赖风险。事实上，即便使用推荐剂量的阿普唑仑治疗惊恐障碍，患者也有可能在不滥用该药的情况下发展出躯体依赖；一旦停药，患者即可能出现停药症状。因此，建议逐渐减停该药；再进一步，即便逐渐减停，有些患者仍会出现停药症状，此时则可采用氯硝西泮交叉停药法，后者具有与阿普唑仑相仿的苯二氮?位点亲和力，但半衰期较长。换言之，氯硝西泮之于阿普唑仑即相当于脱毒治疗中的美沙酮之于海洛因。
从药物代谢动力学角度出发，惊恐障碍及其他慢性焦虑障碍可用癫痫作比。短效巴比妥不能在一天内持续发挥疗效，因而不用于治疗癫痫；氯硝西泮之于阿普唑仑则相当于苯巴比妥(半衰期80-120小时)之于美索比妥(半衰期3-5小时)。出于同样的原因，氯硝西泮也并非好的助眠选择，因为患者醒来后药效仍在持续，进而损害个体的警觉性及反应时间。然而，临床工作中，使用氯硝西泮治疗失眠患者，以及使用短半衰期的苯二氮?治疗慢性焦虑障碍的情况仍然比比皆是。
苯二氮?能否联用？
一般而言，为减少不良反应，应尽量避免联用不同的苯二氮?类药物。然而，充分考虑药物代谢动力学后，谨慎联用苯二氮?也并非绝对禁忌。这种情况类似于长效与短效胰岛素制剂的联用，氯硝西泮相当于长效胰岛素，可提供持续24小时的疗效覆盖，而谨慎联用短效胰岛素则可在餐后快速发挥治疗效应。就苯二氮?而言，可以使用氯硝西泮全天候控制焦虑症状，并使用低剂量阿普唑仑改善睡眠。然而，上述联用须谨慎，且仅应用于其他疗法难以奏效时。
商业考量
从治疗角度而言，苯二氮?类药物可基于等效剂量进行互换，但药物代谢动力学的不同须加以考虑。事实上，标签中的适应征并非药物疗效的独到之处或拿手绝活，而是药厂开发该药所希望针对的疾病。
文献索引：Preskorn SH. A Way of Conceptualizing Benzodiazepines to Guide Clinical Use. J Psychiatr Pract. 2015 Nov;21(6):436-41. doi: 10.1097/PRA.0000000000000114.
文转自医脉通精神科
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