抗抑郁药停药反应：注意事项
2015/11/23 心领神荟

     为探讨如何处理及预防抗抑郁药停药症状，英国伦敦国王学院的Emma Wilson及Malcolm Lader对相关文献进行了回顾。以下为内容要点。

     抗抑郁药不存在依赖性；然而，停用此类药物的确可能造成一系列停药反应，常见症状包括头晕、平衡感受损、头痛、恶心、失眠、生动的梦境等，个别患者还可能出现感觉麻木、过电感、人格解体及易激惹，甚至幻视及幻听等。Black及其同事确定了53种抗抑郁药停药症状，其中最常见的为头晕；还有研究者将SSRI主要的停药反应分为六大类，即感觉症状、平衡失调、一般躯体症状、情感症状、胃肠道症状及睡眠紊乱。

     抗抑郁药停药反应可持续1-2周，通常程度轻微，但也有对患者构成严重困扰的情形出现。一般认为，这一状况与抗抑郁药消除半衰期相关：短半衰期的药物更易出现。

     停药反应不仅对患者造成了不适体验，而且可能被误认为是病情的复发、某种躯体疾病或者新使用的抗抑郁药的副作用，进而对治疗造成干扰。其中，准母亲、新生儿及老年人尤其需要注意。

     了解不同抗抑郁药的药理学特征有助于解释停药症状。研究显示，停药速度与治疗时长是预测抗抑郁药停药反应的关键因素。对于SSRIs而言，骤然停药所导致的5-HT能下降可导致停药症状，而NE和DA系统可能也参与其中。另外，一些新型抗抑郁药，如褪黑素MT1/2受体激动剂及5-HT受体拮抗剂阿戈美拉汀，虽然半衰期也相对较短，但基本不发生停药反应。这一现象同样值得探讨。

     针对抗抑郁药停药反应的生物学机制，目前仍有争议；目前的基本共识为，任何抗抑郁药均可能出现停药症状，TCAs、MAOIs及SSRIs等较为常见，尤其是效价较高及半衰期较短者，如SSRIs中的帕罗西汀及SNRIs中的文拉法辛。

     通过对PubMed/MedLine近10年文献的系统检索，Emma Wilson及Malcolm Lader共找到了18项研究，包括5项临床研究，1项病例组研究，1篇专家工作组推荐及11项文献综述。

     研究总览

     总体而言，研究者均推荐在较长的时间段内逐渐减停药物，但具体速率有所差异。例如，有两项研究指出，每周减停25%的剂量即足以避免停药反应的发生，相当于4周完全减停。然而，更谨慎的意见为6-8周甚至更长。

     还有研究者认为，机体需要相对较长的时间方可从减药状态“正常化”，并指出4个月是较为合理的时长。

     减停时间表

     大部分研究均认同以下观点，即对于服药4周及以下的患者，减停过程并非必需，因为如此短的用药时间尚不足以发展出停药反应；另一项共识在于，如果停药反应较为严重，应重新加回减停药物，再以更慢的速度减停。

     也有个别研究者认为，用药时长与停药症状的关系不大，而药物自身的半衰期扮演着更为重要的角色。半衰期较短的抗抑郁药，包括帕罗西汀和文拉法辛，可能需要更为缓慢审慎的减停过程。

     与之形成对比的是，氟西汀拥有区别于其他抗抑郁药的长半衰期，且其代谢产物去甲氟西汀同样具有活性，因此该药可能不需要减停过程。另外，部分患者在停药前先换用氟西汀可能是明智的选择。

     病例

     Maria，58岁，女性，接受抗抑郁及焦虑治疗，由于在减停文拉法辛的过程中症状反复而被转诊。患者称：“减药2天后，我感觉脑子里有电流抽搐，头疼，紧张，激动不安。我觉得我是复发了，以后不得不终生服药了。”

     Maria所经历的正是停药综合征。每隔一天减量37.5mg，这种循序渐进的减药方式并没有阻止停药综合征的发生。医生为Maria开了20mg/d的氟西汀，文拉法辛的减药问题迎刃而解。随后，氟西汀缓慢减量，但在达到最终剂量2周后，Maria再次出现了轻度的停药综合征(“感到紧张”)。这一状况在一周后消失。

     (Sienaert P. 2014)

     有研究者认为，此前抗抑郁药剂量较低者可更快减停；另外，部分抗抑郁药可制成液体制剂，包括帕罗西汀，也有助于更为精确及渐进地减停。

     备选治疗

     部分患者的抗抑郁药停药反应过于严重，以至于采用相当缓慢的减停策略仍难以奏效。有3项研究对这些患者的备选治疗进行了探讨。例如，Renoir等指出，对于存在特定症状的患者，短期使用苯二氮?类药物或有帮助；Haddad和Anderson持相似观点，指出可使用苯二氮?对抗停药后的失眠症状，使用抗胆碱能药改善患者停用TCAs后的胃肠道反应，以及使用抗精神病药治疗类躁狂症状。

     另外，Cromarty及其同事指出，CBT可能有助于缓解停药反应。CBT有助于调整患者对停药症状的看法，从“这些症状意味着我搞不定这个药”到“这是与停药相关的常见且暂时性的现象”。

     延伸阅读：帕罗西汀所致持续撤药反应：认知行为治疗

     教育的需要

     大部分研究均认为，针对医生及患者双方的教育是处理停药反应的关键；尤其是Haddad及Anderson，主张在开始治疗前即与患者探讨停药症状。让患者确信停药副作用只会短暂存在，可以自行消失，且这些不适并不意味着对该药的依赖，这一点同样极其重要。van Geffen等强调了这一点，并指出缺乏停药症状相关知识的患者在停药期间可经受更为显著的副作用。

     另外，三项研究不约而同地提到了针对停药期患者采取密切监测的重要性，主要出于对此阶段患者自杀倾向的考虑，尤其是SSRIs相关的自杀。

     Himei和Okamura发现，治疗早期出现不良反应的患者更有可能出现停药症状，因此需对此部分患者多加关注。

     Warner等指出，逐渐减量也无法完全避免患者经历停药症状，所以一些患者可能仍然倾向于突然停药，以期“长痛不如短痛”；Montgomery等也提出，年轻群体更有可能骤然停药，故应针对这一行为的副作用开展教育。

     专家组推荐

     所有接受回顾的研究中，工作组共识推荐是内容最为全面的。1997年，工作组形成了4条针对SSRIs的特异性指导意见：

     ★宽慰患者，使其安心；

     ★对于严重病例，重新起用原药物，并以更缓慢的速度减停；

     ★所有药物(氟西汀可能除外)均应缓慢减停；

     ★试图停药之前，可换用至另一种长半衰期药物(如氟西汀)。

     2006年版本在此基础上增加了一些临床要点，包括停药前后的密切监测及来自医师的确信及答疑。此外，新版本也强调了针对患者及其照料者的教育的重要性。

     另一组指南则涵盖了抑郁治疗的全部内容，即英国精神药理学会(BAP)指南。停药相关章节中，专家指出一小部分患者的停药症状可能较为严重，并可持续数周，可能被误诊为抑郁复发；减停过程可尽可能降低复发风险，而相关证据包括最优减量速率的证据仍较为缺乏。

     本项针对文献的回顾强调了目前缺乏对照研究证据的现状，而现有证据包括指南本身也可能存在冲突。针对特定药物制定相应的停药计划，人们仍需开展更多的研究。

     文献索引：Wilson E, Lader M. A review of the management of antidepressant discontinuation symptoms[J]. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 2015: 2045125315612334.

    

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