抗精神病药维持治疗的七大问题
2016/3/30 心领神荟
针对精神分裂症发作后的药物维持治疗时长，目前尚无定论；指南一般建议，病情缓解后抗精神病药治疗应维持1-2年。之所以要探讨这一问题，原因一方面在于停用抗精神病药后的复发风险很高，即便是单次发作；而现阶段我们所面临的问题在于，我们并不能准确地预测哪些个体复发的风险更高，也缺乏复发的早期预警信号。
另一方面，抗精神病药自身的副作用也不容忽视，包括高剂量下的脑灰质体积下降；时程较长的研究也显示，一部分患者可以在无药状态下维持病情平稳。
一项在线发表于3月10日《Current Opinion in Psychiatry》的研究中，作者对抗精神病药维持治疗这一课题进行了文献回顾。以下为内容要点：
① 抗精神病药维持治疗
可带来哪些收益？
长期以来，持续抗精神病药治疗一直被视为精神分裂症治疗的金标准；然而近年来，针对病情稳定的患者，一些临床医师开始对这一治疗理念的必要性甚至合理性产生了质疑，甚至提出了“按需治疗”的新主张。针对这一课题，De Hert等开展了一项系统综述及meta分析，结果显示，间断治疗或使用安慰剂治疗的患者复发风险为持续治疗者的3倍。基于上述结果，金标准仍是金标准，尤其是考虑到我们尚缺乏复发预测因素，而复发又与功能损害及迁延为难治性密切相关。
另一项纳入了32,374名患者的大规模回顾性研究则显示，对非典型抗精神病药治疗依从性佳的患者总医疗费用更低。
De Hert的研究：抗精神病药究竟能否“按需使用”？
② 单次发作后停药的复发风险
究竟有多高？
精神分裂症患者中断抗精神病药治疗的情况极其常见，尤其是那些自知力差、共病物质滥用及敌意水平较高者；也有一些患者在病情稳定后自行或在医生的建议下尝试停药。Zipursky等开展了一项系统综述，以确定非情感性精神病患者病情稳定后停药的复发风险。结果显示，患者1年内复发的风险为77%，2年内复发的风险超过90%；与之形成鲜明对比的是，坚持抗精神病药者的1年期复发风险仅为3%。作者明确指出，不应建议患者试停抗精神病药。
另一项随机对照研究中，Emsley R等原本希望评估联用Ω3脂肪酸及代谢抗氧化剂α-硫辛酸对精神病的潜在预防效应；33名首发精神分裂症、精神分裂症样精神病及分裂情感性障碍患者在抗精神病药治疗成功后，逐渐减停抗精神病药，接受实验性干预或安慰剂治疗。
结果相当令人沮丧：研究不仅得到了阴性结果，入组也因超高的复发率而提前终止。进一步令人担忧的是部分受试者复发的严重程度。即便减药速度极为缓慢，接触及随访频繁，且接受了针对复发前驱症状的评估，受试者仍然出现了复发。33名受试者中，实验性干预组中有90%复发，安慰组有75%复发。作者就此得出结论：精神病单次发作缓解后停用抗精神病药的复发风险很高，并建议对指南的这一部分进行修订。
③ 精神病复发的后果？
这是一个老生常谈的话题。然而，除了对患者社会心理层面显而易见的影响，如再入院、治疗费用、精神痛苦等之外，复发在生物学层面的危害也不容忽视：一部分患者在复发前可对特定抗精神病药治疗产生应答，但在复发后却不再应答。另外，纵向神经影像学研究报告称，复发时长与患者总体及局部脑测量指标的下降显著相关。
④ 我们对于精神分裂症长期转归的估计
是否过于悲观？
一般而言，精神分裂症被视为一种慢性致残性疾病，患者常常会多次复发及入院，阴性、认知症状持续存在，功能及生活质量大受影响。然而，大部分转归研究聚焦于现患病例，导致样本偏倚至病情更严重、转归更差的个体。研究者指出，真实世界中的情况可能没那么悲观。
例如，AESOP-10研究对557名首发精神病患者进行了为期10年的随访，77%的患者至少经历一次持续性的病情缓解，46%的患者可拥有超过2年的无症状期，只有30%的患者持续存在症状。更重要的是，大约40%的非情感性精神病患者在随访时间点之前的2年内无症状，这一数字比先前所估计的更为理想。
⑤ 长程抗精神病药治疗有哪些
潜在问题？
鉴于安全性及副作用方面的考虑，很多医生并不愿意长期开具抗精神病药。一项在线调研显示，针对首发精神病患者，只有31.4%的医生认为，病情缓解后抗精神病药治疗应维持1年以上；另外，有61.4%认为缓解后停药患者的生活质量更佳。
Harrow及其同事合作开展了数项探讨精神分裂症长期转归的研究，提示使用较少抗精神病药的患者状况更佳。他们指出，在最初的几年过后，抗精神病药已经不再有助于改善精神病性症状。然而，上述结果来自非随机的自然研究，其相关性的方向无法确定。Wunderink等开展的研究中，减药/停药组患者在第7年时的功能康复状况更佳；然而，78.5%的患者并未完全停药，所以该研究实际上探讨的是减药相比于原剂量维持治疗的优势。
Moncrieff提出了数个有关抗精神病维持治疗的问题：1、预防复发研究中，抗精神病药优于安慰剂的循证学证据存在诸多疑点，多个因素可能导致结果的解读复杂化，包括撤药症状与复发的混淆；2、长期抗精神病药治疗的副作用负担，包括迟发性运动障碍(TD，并非真的少见)、心脏毒性、体重增加、糖脂代谢异常等；3、持续用药者的总体转归较部分时间不用药者更差。
⑥ 精神分裂症究竟是否为退行性疾病？
尽管精神分裂症一般被视为一种神经退行性疾病，但也有大量证据证明，患者并非持续在走下坡路；事实上在疾病发作后，疾病进程可呈现某种程度的改善。研究者提醒道，针对精神病患者，我们所观察到的认知损害及脑器质性异常在初发精神病患者中已然存在，这些状况在日后处于稳定状态，而非持续进展。除疾病本身之外，其他很多因素也与这些改变有关，包括抗精神病药、患者所滥用的酒药、吸烟及活动强度低等可以更好地解释这些改变。
无论如何，研究者仍建议使用抗精神病进行维持治疗，以改善总体转归。经过适宜的治疗，大部分患者可以实现症状缓解及较高的满意度水平；然而如果不用药，很少有患者能维持缓解状态。
2015年的另一项研究同样对精神分裂症的神经退行性提出了质疑。本项纵向研究共纳入了79名首发精神分裂症患者及82名健康对照，并在基线及12个月后对这些受试者进行了结构MRI扫描。结果显示，在校正其他因素后，患者及对照组在皮质厚度及皮质下测量指标方面均无显著差异。
⑦ 哪些患者最有可能成功停药，
而复发风险较低？
如果我们有能力准确预测哪些患者可能复发，哪些患者复发风险较低，那么临床医师在尝试给自己的患者停药时会更加有底。一项2015年开展的、针对初发精神病患者的小规模回顾性研究就这一课题展开了探讨。单变量分析的结果令人始料未及：急性期治疗及维持治疗1年后PANSS总分较低者的复发风险更高；多变量分析则呈现两极化趋势：维持期内持续缓解及出现恶化均可预测症状复发。
显然，小样本量限制了结果的解读；然而，上述结果具有重要意义：应答最好的一批患者之所以复发风险也高，潜在原因可能在于盲目停药，可谓“福兮祸所依”，药仍不能停。
总结
针对精神分裂症的长期抗精神病药治疗，目前存在两大对立观点：其一为精神分裂症是一种神经退行性疾病，持续治疗是预防恶化及进展的最佳方式；其二为抗精神病药治疗本身即具有神经毒性，加上其他安全性及耐受性问题，不宜长期使用。目前的证据尚不足以有力证明孰对孰错；人们需要做的，是开展更多研究，探讨以下几个问题的答案：
1、疾病及治疗的哪个阶段停药最合适；
2、是否有最佳的停药策略；
3、是否有一些社会、环境、临床及生物学预测因素，帮助我们确定哪些患者最有望成功停药；
4、复发之前是否有早期警示信号。
然而，此领域的研究存在方法学及伦理学方面的问题，开展起来可能存在巨大的难度。
基于现有证据及常识，我们或许可以试图形成一些思路。我们已经知道的是，抗精神病药维持治疗可有效预防复发，而即便是单次发作后的停药也可导致极高的复发风险。另外，停药之后复发很快即可能出现，发作急骤，缺乏早期征象，原先可产生应答的药物也可能不再有效，复发的结果很不乐观。不过，也有很多患者可在无药状态下维持无病状态，而抗精神病药的副作用负担也较为可观，自身造成不良转归的可能性也客观存在。
因此，临床医师仍应以预防复发为首要任务，尤其是疾病早期，主要方式为社会心理干预及药物治疗，其中后者需要连续、长期给药，通过使用最低有效剂量及选择耐受性最好的抗精神病药降低副作用负担；鼓励应答及耐受良好的患者长期使用抗精神病药。最后，停药行为往往由患者方驱动，临床医师应充分告知相关风险(也包括长期抗精神病药治疗的风险)，设定理想的随访计划；一旦病情有变，第一时间再次启用抗精神病药。
深度长文：长期使用抗精神病药弊大于利？
文献索引：Emsley R, et al. How long should antipsychotic treatment be continued after a single episode of schizophrenia? Curr Opin Psychiatry. 2016 Mar 10. [Epub ahead of print]
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