新药 | 新药扎堆上市 成为潜在的“重磅炸弹”
2015/2/9 药智网
有望成为“重磅炸弹”的2014年FDA批准新药
赶在2014年年终之前，美国FDA接连批准了6个新药，致使2014年获准的新化学实体和生物药物总数达到41个，为过去18年之最，远远超过2013年的29个，仅次于1996年创下的历史记录(53个)。41个新药中，生物药占据主导地位。2014年的可喜迹象表明，制药工业界已经学会如何提高新药开发效率。
2012年也曾是个好年成，新药数达39个；而在进入千禧年后的头十年，FDA批准新药的平均数量为24个，上世纪90年代年平均数量也只有31个。
形势逆转
这是1996年以来令人鼓舞的最佳成绩。这个最佳成绩有足够的底气，可谓亮点纷呈：获准新药的治愈率和缓解率、处于后期研究过程(管道)中应用的各种最新技术(如癌症嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，CAR T-cell)、基因组编辑工具CRISPR技术、3D生物打印(3D Bioprinting)、组织工程(tissue engineering，将细胞生物学和材料科学结合，进行体外或体内构建组织或器官的新兴学科)等。
毫无疑问，新药研究开发出现了转机，形势大好。未来医药开发的视线更加宽广，更激励士气，一些有远见和勇气的企业正在一鼓作气地追求辉煌。
几家欢喜几家愁
不过，并不是所有企业在过去的一年中都享受到丰收的喜悦。辉瑞公司在过去4年中花去数十亿美元研究开发预算，却没能进入赢家的圈子。除了乳腺癌新药Palbociclib(基于Ⅱ期试验结果，于2014年5月作为突破性新药向FDA提交申请)外，其后备项目乏善可陈。
而阿斯利康是最大的赢家，收获了4项成果。但在享受丰收喜悦的同时，阿斯利康必须再接再厉。勃林格殷格翰和礼来平分秋色，各有3个新药获准，其中糖尿病药Jardiance为2家公司的合作项目。吉利德和默克各有2个新药。葛兰素史克在经历一系列新药申请失败的痛苦之后，2014年糖尿病药Tanzeum获准，境遇出现转机。
一些大型制药公司打破了长期以来临床开发的“枯竭”状态，一些关键项目获得批准。默克的Keytruda被开绿灯，但该公司的安眠药suvorexant尽管被放行，但获准的剂量比该公司预期的要低得多，5毫克和20毫克剂量规格，并建议医师开始用最小剂量，以找到适应患者的剂量。给予严重失眠者20毫克剂量时应告诫次日切勿驾车，即使是最低剂量者也要特别注意避免这种危险，从而给市场前景蒙上了阴影。
吉利德的Harvoni将新的抗病毒剂NS5A抑制剂ledipasvir与其在2013年12月获准的NS5B阻断剂sofosbuvir(索非布韦，Sovaldi)组合，取得进一步突破，使难治性基因1型变异的丙型肝炎病毒感染治愈率达到94%～99%。随后，AbbVie公司的抗丙型肝炎鸡尾酒Viekira Pak亮相。
药物研究开发的每一个重大突破，如新的无干扰素丙型肝炎鸡尾酒，或癌症治疗的程序性死亡-1/程序性死亡-配体1(PD-1/PD-L1)抗体，或糖尿病药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1)都吸引了众多竞争者。
价格竞争加剧
Harvoni虽然有巨大的市场潜力，但其面对的竞争形势也为制药工业界提出了警示。AbbVie公司的Viekira Pak虽然没有Harvoni使用方便，但医疗保险机构对吉利德公司Sovaldi及Harvoni的高价不满，为AbbVie公司造就了夺取市场的良机。
AbbVie登场伊始就以折扣定价换取北美最大的医疗保险管理公司Express scripts的独家处方地位。Viekira Pak的获准对AbbVie意义重大，这是该公司在过去10年中获得授权的唯一重要产品，并且适逢其主打产品Humira(阿达木单抗，修美乐)面临专利失效的关键时期。
折扣定价是一种趋势，未来几年会更加多见，因为医疗保险机构需要削减支出，而这对重磅新药高峰销售额的估计将是严峻的考验。新药获准并不能最终确定药品市场的成功与否。
创新引发更激烈的竞争，Viekira Pak的定价策略不是个案。礼来对其糖尿病药2015年销售预计十分谨慎，因为它已经感受到来自美国的新定价压力。据有关方面透露，已经确定丙型肝炎、降胆固醇、糖尿病、血友病、血液肿瘤、银屑病、黑色素瘤、肥胖8个治疗领域。哮喘药也可能被加入其中。
此外，鉴于专利悬崖的压力，一些大型制药公司已经加入非专利药制造行列。有报告显示，大型制药公司产品销售额(3000亿美元)中的41%(1230亿美元)不再受专利保护。专利悬崖下的这些产品，价值已经消蚀，需要认真对待。
吉利德(Harvoni和Zydelig)、百时美施贵宝(Opdivo)、Celgene公司(Otezla)和Biogen Idec公司(Plegridy)，以实际成绩证明，它们以较少研究开发投入专注于重要项目，从而在生物技术后备项目方面继续占据优势。
2015年，药物开发者将带来什么惊喜呢？EvaluatePharma数据显示，今年至少有11只潜在“重磅炸弹”级产品将进入市场。
2015年“重磅炸弹”展望
从赛诺菲和安进的降胆固醇药物抗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK9)单克隆抗体，到诺华心脏衰竭药物，再到Vertex的囊性纤维化治疗药物，代表着2015年最具希望的类别。
有些产品已于去年年底获得批准，有望很快在2015年上市。如诺华的新型牛皮癣治疗药物Cosentyx，已经于1月下旬在欧美获得批准。另外，阿斯利康聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂在2014年的最后时刻赢得了美国和欧洲的支持；默沙东收购Cubist公司获得的Zerbaxa，在去年12月底获得批准。
不过，仍处于临床试验阶段的产品，还存在不确定性。例如，百时美施贵宝和艾伯维共同研发的多发性骨髓瘤治疗药物elotuzumab，至今尚未报告关键数据。一项名为Eloquent-2的Ⅲ期临床试验中，该药物联合来那度胺对难治性患者进行测试，可能会在今年上半年公布研究结果。elotuzumab属于抗SLAMF7抗体，已经获得FDA授予的突破性疗法称号。艾伯维的venetoclax(ABT-199)，治疗P17基因缺失的复发慢性淋巴细胞白血病患者(高风险和难治患者群)Ⅱ期临床试验有望在未来几个月内公布，并提交给监管机构审评。
生物药最受瞩目
在生物技术领域，最受关注的是赛诺菲/Regeneron和安进开发的抗PCSK9单克隆抗体。
安进的Evolocumab在美国的《处方药消费者付费法案》(PDUFA)日期为8月27日，与欧盟审批在同一时间。赛诺菲的Praluent(alirocumab)2015年年中会得到FDA的决定，在欧盟的审批会稍微延后。美国FDA将考虑在不征询咨询委员会意见情况下进行审批，这几乎是不可想象的。
此外，2只新型长效胰岛素在今年亮相，分别来自赛诺菲和礼来。然而，FDA在该领域的警告信，意味着其不能排除继续等待。
2015年有望成为赛诺菲大收获的一年，其还在寻求在几个流行国家批准登革热疫苗。
葛兰素史克、Alexion公司和Synageva公司也有新的生物制剂等候最终决定。这对Synageva和Alexion公司意义非凡，因为这是他们的第一只和第二只产品。
传统领域依然强劲
另一方面，传统的小分子技术仍然是新药的一个引擎，6只产品预计到2020年将达到“重磅炸弹”级。其中，诺华的心脏衰竭药物LCZ696和Vertex公司的囊性纤维化药物，具有光明前景。
Vertex已经上市产品Kalydeco与正在开发的VX-809联合治疗F508纯合子囊性纤维化患者也有望获得批准。联合用药将获得2.8万的患者，Kalydeco患者群仅为3700人。在美国的决定日期预期为7月5日。
诺华的LCZ696还有待于在美国提交新药上市申请，在欧盟将于年初提交申请，欧美已经同意快速审评LCZ696。
与此同时，辉瑞的乳腺癌药物Ibrance将在4月得到FDA决定，大冢制药抗精神病药物brexpiprazole有望在7月获得批准，Actelion公司于去年年底提交Uptravi新药申请。
另外，Acadia和默沙东把Nuplazid和odanacatib的申请推迟在今年，2只新型药物有望在年内获得批准。
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