【荐文】关于对食药总局药品生产工艺核对管理工作的建议
2016/9/9 药智网
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近日看到总局办公厅公开征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告(征求意见稿)》的意见，也看到很多这方面的文章，本人结合多年药品生产质量管理实践，从《药品管理法》的理解，浅谈食药总局药品生产工艺核对管理工作的一点看法。
一、《药品管理法》第十条：除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。
中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案。
如何正确理解本条“关于药品应当按照药品标准及批准的生产工艺进行生产的规定”？
本条第一款是对中药饮片炮制以外的药品生产基本要求的规定，包括：
1、药品必须按照国家药品标准生产。按照《药品管理法》第三十二条的规定，国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。国家药品标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。由于药品是涉及人体健康和人身安全的特殊商品，因而药品标准是必须执行的强制性标准。依照本条规定，除了中药饮片的炮制外，所有药品的生产都必须执行经批准的国家标准。
2、药品必须按照经国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产。这里所讲的“生产工艺”，是指药品生产的工艺流程等对药品生产质量直接发生影响、由国务院药品监督管理部门在药品审批时一并审批的药品基本生产工艺，不是指药品生产的所有工艺操作细节。因为药品的生产工艺同其他产品的生产工艺一样，既包括基本的工艺流程，也包括生产各项操作的具体要求。要求每一个细小的操作规程都要由国务院药品监督管理部门审批，没有必要，实践中也难以做到。药品生产是否符合经国务院药品监督管理部门批准的基本生产工艺，直接关系药品的质量，药品生产企业必须按照经依法批准的生产工艺进行生产，不得擅自改变。药品生产企业改变可能会影响药品质量的生产工艺时，必须依照《药品管理法》的规定，报原批准部门审核批准。至于各药品生产企业在符合经批准的基本生产工艺的前提下，根据本企业具体的生产技术特点，采用或者改变有助于保证药品生产质量、提高生产效率的辅助性生产工艺的，不需要都报国务院药品监督管理部门审批，但企业内部要进行相关的变更与确认，必要时要进行工艺验证，以考察其是否对产品质量造成影响
3、药品的生产记录必须完整准确。药品生产记录是药品生产管理的基础性资料。建立完整准确的药品生产记录，真实地反映药品生产全过程的实际情况，有利于企业加强对药品生产质量的控制，也有利于药品监督管理部门对药品生产质量实施监督；在发生药品质量争议时，还可以为处理争议提供证据。为此，《药品管理法》明确规定，药品生产企业必须有准确完整的药品生产记录。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中规定，药品生产企业必须按照规定，建立药品的批生产记录和批检验记录，并对记录中应当载明的基本内容作了具体规定。这就要求药品生产企业应按照《药品管理法》和《药品生产质量管理规范(2010年修订)》的规定建立并填写好药品的生产记录，并严格执行。
本条第二款对中药饮片炮制标准的问题作了特别规定。所谓中药饮片，是指在中医药理论指导下，根据中医辨证施治和调剂、制剂的需要，对中药材进行特殊加工炮制后的制成品。中药饮片也是很多中成药的原料，因中成药与中医辨证施治对中药饮片的要求各不相同，所以中药饮片的炮制情况比较特殊。目前如果都由国家制定统一的炮制标准，条件还不具备，也不符合实际情况。应当根据各中药品种的具体情况，采取相应的管理措施，对于条件成熟、可以由国家制定统一药品标准的中药饮片品种。由国家制定中药饮片炮制标准的，应当依照《药品管理法》第三十一条的规定，由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门将其纳入实施批准文号管理的品种目录，同时公布其国家药品标准，对已有国家标准的中药饮片，应按国家药品标准炮制。对其他还没有国家标准的中药饮片品种，则应由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定炮制规范，中药饮片生产企业应按照各地相关的炮制规范组织生产。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案，以便于国务院药品监督管理部门全面掌握全国的中药饮片炮制及其规范的情况。
二、我国药品生产企业生产工艺历史演变。我国对药品生产企业管理与规范是随着标准的提升与GMP认证提高以及社会进步而变化的!
1、企业获得产品批准文号，一般是两类形式，一类是过去仿制，报批时工艺相对简单，检测标准也较低，报批年份也较早，许多企业最原始的资料目前也无法查到。另一类是通过新药申报获得批准，工艺研究水平不一致，有高有低，有小试、中试、大生产，工艺水准也不对等。也有部分原料生产工艺或因成本或因安全环保新要求做了改变，致使企业被动的发生了变化。2007年国家局及各地省局组织进行的生产工艺及处方核查，大部分企业在标准提升及GMP新环境下做了完善。
2、四大因素变化，企业完善工艺!
(1)标准提升!我国药品质量标准在不断的提升!由地方标准到部颁标准再到中国药典，由试行标准到转正标准。质量检验水平与先进检测仪器的进步也促进质量标准的提升。然而质量标准的提升，直接影响到企业能否生产出合格的产品，符合质量标准的产品，如原有工艺不能生产出合格的产品，必然促进企业不断优化生产工艺，以满足产品质量标准的要求，结果只能是被迫调整工艺!
(2)GMP要求提升!新版GMP对厂房设施设备的要求都有很大的提高，过去许多工艺中所采用的设备己不符合新版GMP要求，在新一轮厂房建设与改造中被淘汰，另一方面根据环保安全的要求，生产环境变化了，一些工艺介质也发生了变化，生产工艺也得改变!
(3)辅料进步!过去企业采用辅料大部分为食用级，安全即可，随着辅料生产技术的进步，国家对药用辅料进行规范，因药用辅料种类繁多，有些辅料未收录，列入国家药用辅料的，药品生产应使用符合药用标准的辅料，同时随着辅料的研究与开发，新型的辅料，性能更好的辅料逐渐出现，药品生产也不断引进了新型的、性能更好的辅料，这些变化，使得药品生产工艺随着法规与技术进步不断发生变化!
(4)设备进步!药品制造的进步离不开药机的发展与进步，新版GMP的实施推动了我国药机行业的快速发展，新的GMP理念被应用于药机制造，生产设备更加先进，在企业进行GMP改造中，绝大多数企业采用了国内一二线品牌的设备，甚至引进一些国际先进的生产设备，这些高性能设备生产出合格优质的产品，对原工艺是一个挑战，企业为了适用先进的生产设备，工艺也在改变!
三，如何落实巜药品管理法》第十条对生产工艺管理，做到监管部门与生产企业互动!
企业为了生产出合格优质的产品，企业内部设立工艺研究部门，技术管理部门不断优化完善生产工艺，保障产品质量的持续稳定、安全、有效!各级药品监督管理部门，为了防止企业产品出现安全问题，设立了相关的职能处室，对生产工艺进行管理，并有一系列全方位的规章制度!目前无论是国家局还是各地省局通报的飞行检查结果，有很多是“企业擅自改变工艺!”实事上绝大部分企业生产工艺改变后不报或者因政策因素而无法报，甚至不敢报，存在主观与客观情况!那么如何破解这一困局，个人有三条建议。
1、工艺管理思路由注册制改为备案制。企业所有生产的产品实际工艺全部报备至省级药监部门，企业对产品质量负责，对工艺的真实性负责!报备工艺，企业法人、生产负责任人、质量负责人签字!企业对生产工艺一致性负责，药品监督部门负责管理!
2、药监管理部门，对工艺所使用辅料未列入我国药用辅料目录的，也没有相关药用标准的，溶媒介质非传统的，由备案制改为注册制!以促进药用辅料质量标准和生产工艺的不断提升。
3、注重科技创新，保护企业知识产权，备案工艺或注册工艺内容以核心点进行控制，如制剂产品应包括原料，辅料，及辅料总比例、工艺主要工序等；原料应包括原料，辅料，溶媒，工艺主要工序等，以宽松企业创新空间，不断优化其生产工艺!同时考虑企业知识产权，如对工艺所采用辅料比例，温度等技术性参数不作备案要求，以减少企业的顾虑!
企业是市场的主体，对企业的产品质量与消费者负责，监管部门是企业依法经营的监督者!各负其责，各司其职，为共同促进药品质量的稳步提升，合法、科学、创新的对药品生产工艺进行务实的管理，才能让企业走的更坦诚，让监管走的更轻松!
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