【独家】凝血途径的汇合，“沙班”药物的崛起！
2016/11/2 药智网
如果您喜欢药智网推送的这篇文章
欢迎点赞和转发哦~
曾经有那么一张“瀑布”，相信大部分医药学专业的学生都不会忘记，那就是“凝血瀑布”。通过多年的学习，今日看来，这张“瀑布”所覆盖的知识似乎很容易被我们所理解。不过，在当年，它也许是学生们最不爱看到的“瀑布”，毕竟它既“枯燥”又不能“赏心悦目”。不过，通过多年的学习，如今的你也许会发现，这张“瀑布”虽然没有气势磅礴的外在，但倘若深入其中，也许你的发现将会造福人类。
随着科学工作者对凝血瀑布的研究，一类药物也应运而生，他们就是“沙班”类药物。“沙班”类药物不仅缓解了肝素、华法林等传统药物的不足之处，更成为了一类新型的、可口服的抗凝药物的典范。自利伐沙班上市至今，“沙班”类药物已逐渐发展成为一个大家族，今天，我们就共同聊一聊有关“沙班”的故事。
“沙班”团队的药理作用
我们先来看看，“沙班”类药物是如何工作的。在人体内，存在有内源性及外源性两种凝血激活系统，两条系统都能启动一系列的连锁反应，并在凝血因子X处汇合，当因子X受到激活后会释放一种肽段，即因子Xa，因子Xa是一种糖基化丝氨酸蛋白酶，其能和Va在磷脂膜上结合形成凝血酶原酶复合物，该复合物能够激活凝血酶原转变为凝血酶，在凝血酶的作用下蛋白纤维原转化成蛋白纤维最终形成生理凝血现象。
不难看出，对因子X进行选择性抑制，在凝血过程中往往可以起到事半功倍的效果，这也正是抗凝药物研发的重要方向之一。近些年，新型抗凝药均是通过直接或间接灭活凝血因子Xa以及凝血酶而发挥抗凝作用，其优势主要在于通过增加药物作用的选择性而增加其安全性和有效性，最终达到抗凝血的目的，从而，因子Xa抑制剂~“沙班”类药物也就应运而生并得到了快速的发展。
“沙班”产品线销售额
聊完药理作用，再看市场销售。据中国医药工业信息中心数据，PDB整体样本市场各治疗大类历年销售数据显示，2015年，血液和造血系统用药169亿元人民币，同比去年增长5.89%，市场销售占比11.1%。其中，“其他抗凝药”销售额为29.8亿元、“纤维蛋白溶解药”销售额为1.59亿、“抑制纤维蛋白形成药”销售额为1.58亿。国内在血液和造血系统用药销售靠前的公司为四川科伦、赛诺菲(杭州)以及深圳信立泰。
在具体品种方面，以利伐沙班和阿哌沙班为例，据PDB药物综合数据库-国内重点城市医院用药数据库了解，利伐沙班2014年销售额为1.40亿元人民币，2015年销售额为1.84亿元人民币，同比去年增长31.4%；阿哌沙班2014销售额为452万元，2015年销售额为476万元，同比去年增长5.2%；而全球销售额数据库显示，利伐沙班2014年销售额近40亿美元，2015年销售额超过50亿美元，而阿哌沙班2014年销售额近9亿美元，2015年销售额超过23亿美元。
“沙班”兄弟连，成员有哪些？
利伐沙班，作为“沙班”兄弟连的老大哥，无论是在疗效方面还是市场销售方面，一直都给兄弟们竖立着榜样的作用。而作为其兄弟，近年来，阿哌沙班、依度沙班不负众望、纷纷上市，奥米沙班、贝曲沙班、Letaxaban以及知非沙班纷纷进入或即将进入临床。
1. 利伐沙班(Rivaroxaban)
利伐沙班，给药途径为口服，为高选择性直接Xa因子抑制剂。可竞争性抑制游离和结合的Xa因子，并通过抑制Xa因子中断凝血级联反应的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生，进而发挥其抗栓作用。主要适应症是预防髋关节和膝关节置换术后静脉血栓形成，临床上用于非瓣膜性房颤所致卒中和全身性栓塞的预防以及肺动脉栓塞的治疗，与此同时，也是第一个被FDA批准用于非瓣膜病房颤患者预防中风和体循环栓塞的直接FXa抑制剂。该药物由拜耳和杨森联合开发，最初于2008年9月获加拿大卫生部批准上市，2009年在我国上市，2011年7月获美国FDA批准上市，在加拿大和欧洲由拜耳负责销售，在美国由杨森负责销售。
2. 阿哌沙班(apixaban)阿哌沙班，给药途径同为口服，也是Xa因子竞争性抑制剂，其半衰期为9~12h，经肝、肾双通道排泄。由于阿哌沙班不但预防卒中，其降低大出血的效果甚至优于华法林，同时也是仅有的对不适宜给予华法林治疗的患者(低危中风风险、有禁忌证)与阿司匹林进行头对头比较的抗凝药物，故被认为是房颤患者降低卒中发生及预防系统性血栓的理想选择。该药物由百时美施贵宝公司和辉瑞公司合作研发，2011年5月欧盟批准其上市，2012年12月美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险以及预防深静脉血栓的形成，2012年12月日本PMDA批准上市，2013年1月中国CFDA批准上市。
3. 依度沙班(Edoxaban)依度沙班，作为可口服的、每日一次的直接抗凝血Xa抑制剂，其对FXa的选择性是凝血酶的上万倍(对其他丝氨酸蛋白酶无作用)，临床上用于非瓣膜病房颤患者的卒中和系统性栓塞的预防，同时还被用于已经使用非肠道抗凝药物5~10d的深静脉血栓形成和肺栓塞患者。与依诺肝素相比，依度沙班能更显著地降低静脉血栓栓塞和手术大出血的发生率。该药物最初由日本第一三共株式会社研发，2011年获日本PMDA批准，2015年1月被美国FDA批准上市，2015年6月获欧洲EMA批准上市。
4. 奥米沙班(otamixaban)
奥米沙班，给药途径不同于前几位伙伴，是一种注射用的高选择性并且可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，可以迅速起效。和其他药物比较，奥米沙班静脉给药不受性别、年龄的限制，清除迅速，与其他药物的相互作用较少(利伐、阿哌应避免与CYP3A4和P-pg抑制剂联用)，可协同用药。对于临床上治疗ACS，曾被认为是肝素的重要替代药物。不过，其临床研究结果却显示，在治疗非ST段抬高性ACS的效果上，并不优于低分子肝素钠，且增加出血等可能，结果不太乐观。奥米沙班的研发公司是赛诺菲安万特，目前该药物处于临床III期。
5. 贝曲沙班(Betrixaban)
贝曲沙班，是目前经肾脏排泄最少的FXa直接抑制剂，主要以原型药物由胆汁排泄，可用于严重肾功能不全患者。在二期临床与依诺肝素的比较中，虽疗效不优于依诺肝素，但未见大出血事件，用药较依诺肝素安全；而与华法林的比较中，在预防AF患者的组中效果较华法林组好，且安全性高于华法林组。该药物的开发由默克与Potola公司共同进行，目前处于III期临床。
6. Letaxaban一种新型的口服凝血因子Xa直接抑制剂。在Ⅱ期临床试验中，在考察指标VTE 发生率、死亡率、药物安全性等方面，与依诺肝素比较，Letaxaban组疗效显著较差，对剂量的安全性进行考察，发现安全性基本相同，且Letaxaban(80mg/次)预防全膝关节手术患者VTE的效果明显优于依诺肝素。在2753例ACS患者参与的II期临床试验AXIOM-ACS研究中，受试者随机接受Letaxaban剂量递增处理并和安慰剂组结果比较分析，在停药后，大量患者出现不良反应，具体结果未见报道。目前，Letaxaban已进入III期临床研究。
7. 知非沙班知非沙班，作为FXa抑制剂，适应症拟用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成，其他潜在适应症为防止非瓣膜性心房颤动患者血液凝块引起的卒中和全身性栓塞、治疗深静脉血栓形成和肺栓塞、预防DVT和肺栓塞再次发生、在急性冠状动脉综合征后，预防动脉粥样硬化事件。药效学方面，对Xa因子的抑制作用、对凝血酶功能的影响以及抗血栓作用，均与利伐沙班相近，而出血副作用却低于利伐沙班。而在安全性方面，除长期毒性试验和生殖毒性试验与药效相关的凝血功能变化外，未见毒性反应。该药物由我国天津药物研究院研发，2014年9月申报化药1.1类新药，2015年12月获得临床批件。
小结
“沙班”类药物之所以在近年来得到广泛的关注与深挖，与其作用机制以及在凝血瀑布中的“位置”密不可分。利伐沙班作为第一个被FDA批准用于非瓣膜病房颤患者预防中风和体循环栓塞的直接FXa抑制剂，在自身获得成功的同时，还引领了一系列“沙班”类药物的上市，绝对起到了“模范带头”的作用。不过，目前“沙班”类药物同样存在抗凝、抗栓药物的共同弊病“出血”，故如何开发在抗凝、抗栓过程中、“出血”风险更低的药物，也许还有很长的路要走!
原创申明：本文系药智网原创稿件，欢迎转载，转载请注明来源和作者，谢谢!
新闻来源：药智网
商务合作：186 8088 2943
185 2338 0314
http://weixin.100md.com
返回 药智网 返回首页 返回百拇医药